金春子

(吉林省延边市延边大学附属医院中心实验室，吉林 延边 133000 )

神经型一氧化氮合酶在高血压性心脏病中保护心功能的研究进展

金春子

(吉林省延边市延边大学附属医院中心实验室，吉林 延边 133000 )

神经型一氧化氮合酶；心功能；高血压性心脏病

高血压（Hypertension）是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担。慢性高血压可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），增加氧自由基产生， 氧化应急（Oxidative stress）反应，调节细胞内离子浓度（钠、钾离子增多），影响心脏结构（心肌肥厚、纤维化、凋亡）和功能，导致心力衰竭（Heart failure）。

然而，发病早期人体通过自身的调节，激活细胞内保护机制，可以维持心脏功能，改善症状，阻止病情恶化。近十余年的研究报道，高血压、 心力衰竭、 冠心病等心血管疾病发病中神经型一氧化氮合酶（nNOS）是保护心脏的重要物质之一。从而研究神经型一氧化氮合酶对心脏的保护机制是为早期预防高血压引起心力衰竭的发生、发展开拓了新的治疗靶向和新的研究领域。

1 氧化氮（NO）与一氧化氮合酶（NOS）

Murad提出一氧化氮（Nitric oxide，NO）可以启动鸟苷酸环化酶（GC），松弛平滑肌开始至今，对NO的研究仍然是全球生命科学和医药界最热门的前沿领域之一，Rolert F.Furchgot、Louis J.Ignarro和Fetid Murad因此获得了1998年度的诺贝尔医学及生理学奖。NO在心血管系统是由一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）蛋白家族合成的多能性调节气体。NOS转化L-精氨酸（L-arginin）的胍基氮生成NO，副产物L-胍氨酸（ L-citrulline）及氧气。它的多重角色包括调整血管舒缩，在内皮细胞表面表达粘附分子，抑制血小板聚集，参与控制心脏收缩和心率，限制梗死后心肌重构，是缺血性预适应和缺血性后适应保护效应的原因之一。

一氧化氮合酶（NOS）是一组同工酶，根据存在的部位及作用机制，可分为结构型NOS（cNOS）和诱导型NOS （iNOS）两类，而cNOS包括神经型NOS（nNOS）和内皮型NOS（eNOS）两种。已知哺乳动物的心肌持续表达nNOS和eNOS。最近研究发现eNOS基因敲除并不影响基础心肌收缩力，因此nNOS的作用更受重视，引起学术界的高度关注。

2 心脏中的神经型一氧化氮合酶（nNOS）及其作用

nNOS因最先发现存在于小脑中而得名。1999年，Xu等第一次发表了心肌肌浆网（Sarcoplasma reticulum，SR）表达nNOS，心肌SR上nNOS可以直接抑制SR上Ca2+-ATPase和ryanodine 受体钙离子释放通道的功能，调节SR对钙离子的摄取和释放能力，并可以抑制心肌SR的钙超载。nNOS也通过受磷蛋白磷酸化位点16-丝氨酸（PLB-Ser16）的磷酸化，促进肌浆网钙泵（SERCA2a）的活性及钙的从吸收，加速心肌细胞的松弛。此外，nNOS可抑制黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidoreductase，XOR），减少超氧化物（Superoxide）的产生并调节细胞内的氧化还原过程。最近我们研究发现nNOS抑制NADPH oxidase而抑制活性氧的产生。见图1。

图1 心肌细胞内nNOS信号通路示意图

nNOS涉及相关心肌细胞生理和病理的多个方面作用。这种不同作用与它的分布有关，更为有意义的是，近年来发现，细胞受到刺激或疾患时nNOS的分布和作用发生变化。Bendall等发现，心肌细胞中nNOS 定位于肌浆网，在高血压患者的心脏其转位到细胞膜表面与caveolin 3结合。我们的前期研究发现，高血压，心力衰竭等心脏疾患心肌中eNOS蛋白质表达降低，nNOS蛋白质表达增加。增加的nNOS减少心肌的氧化应激反应，保护心肌，可预防心力衰竭。但详细的分子机制需要进一步研究阐明。最近，Burkard等发现，超表达nNOS的动物模型心肌中，nNOS存在于线粒体上可抑制活性氧（ROS）产生并且在缺血性心肌中发挥保护心脏的作用。

综上所述， nNOS 是心脏收缩功能和心脏保护机制的重要调节体。已知，nNOS 的细胞定位及活性与心脏保护机制有着密切联系。但详细的分子机制需要进一步研究阐明。

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ISSN.2095-6681.2015.03.060.02

国家自然科学基金（81460039）；吉林省科技厅青年科研基金（20140520024JH）；吉林省卫生厅青年科研基金（2014Q043）