孔令华 孟宪良 贾彦丽 李芹 朱爱萍

氯吡格雷与阿司匹林联合对复发性脑梗死患者血小板聚集率影响观察

孔令华 孟宪良 贾彦丽 李芹 朱爱萍

目的 探讨氯吡格雷与阿司匹林联合应用对复发性急性脑梗死患者血小板聚集率的影响。方法 120例神经内科病区住院患者中检出的复发性急性脑梗死患者,随机分成治疗组与对照组, 各60例。治疗组给予氯吡格雷与阿司匹林联合抗血小板聚集治疗, 对照组仅给予阿司匹林治疗, 治疗7~14 d后,观察两组血小板聚集率相关指标。结果 治疗组与对照组比较, 其血小板聚集率改善差异有统计学意义(P<0.05)；治疗14 d后, 治疗组阿司匹林抵抗例数少于对照组(P<0.05)。结论 氯吡格雷与阿司匹林联合对复发性急性脑梗死患者血小板聚集率改善疗效优于单用阿司匹林, 同时减少阿司匹林抵抗(AR)出现, 故临床对此类患者可考虑联合抗血小板聚集治疗。

氯吡格雷；阿司匹林抵抗；血小板聚集率

脑血管病是严重危害人民群众健康的常见病、多发病,目前全世界正面临脑梗死 “大流行” , 自1990~2010年, 脑梗死导致的病死率已达 26%, 占所有疾病导致的伤残调整寿命年的 19%, 脑梗死已成为全球第二大致死原因和第三大影响伤残调整寿命年的原因。在中国每年有 150 ~200 万新发脑梗死患者, 其中复发性脑梗死已占据了可预防脑梗死的25%~30%。复发性脑梗死通常为缺血性并可产生较高的致残、致死率以及医疗费用［1］, 故复发性脑梗死是危害人民群众健康的重要疾病, 不仅消耗大量的医疗、经济资源, 同时也给患者带来难以估量的生活障碍。近20年来在脑梗死领域出现超早期静脉溶栓、动脉溶栓、血管介入及抗栓、中医中药等综合治疗方法, 针对不同发病机制、基因易感性等方面进行了大量的研究和试验, 其中抗血小板聚集治疗是目前血管治疗中最常见的预防不良事件的有效措施, 但脑血管治疗过程中对联合抗血小板聚集治疗尚缺乏系统、大样本的研究。本试验旨在氯吡格雷联合阿司匹林对复发性脑梗死患者干预后, 其血小板聚集率改变程度并进一步分析获得。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月~2014年9月在本科住院的复发性脑梗死患者120例,所有病例均符合2010版《中国急性缺血性卒中诊治指南》诊断标准［2］, 随机分成治疗组和对照组, 每组60例, 治疗组中男32例, 女28例, 年龄41~75岁, 平均年龄(59.7±6.8)岁, 对照组中男32例, 女28例,年龄42~75岁, 平均年龄(60.4±7.5)岁；两组在年龄、性别构成、职业、血甘油三酯(TG)、胆固醇(CHO)、葡萄糖(GLU)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平及原发疾病等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 治疗组在常规治疗基础上给予氯吡格雷与阿司匹林联合抗血小板聚集治疗。对照组则在常规治疗基础上应用阿司匹林单药抗血小板聚集治疗。服用方法氯吡格雷75 mg/d, 1次/d；阿司匹林：200 mg/d, 1次/d, 连服3~5 d, 然后100 mg/d, 1次/d, 疗程均为14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 记录入院治疗前、治疗7、14 d后, 各组患者血小板聚集率数值, 血小板聚集仪采用美国海伦娜公司生产的PACKS-4型。

1.3.2 对发生不良事件如紫癜、消化道反应及出血性卒中等事件, 详细记录其发生、处理经过及预后情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件处理数据, 计量资料以均数±标准差(x-±s)表示, 实施t检验；计数资料以率(%)表示, 实施χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗7 d及14 d后, 治疗组与对照组比较, 两组血小板聚集率改善差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 治疗7 d后, 治疗组阿司匹林抵抗病例数明显降低, 但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后, 治疗组阿司匹林抵抗病例数明显降低, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。

表1 两组患者治疗前后血小板聚集率(PAR)、阿司匹林抵抗例数比较( x-±s, n)组别 例数 PAR(%) 阿司匹林抵抗例数治疗前 7 d 14 d 7 d 14 d治疗组 60 55.4±6.2 7.1±2.2b 4.7±0.9b 5 8a对照组 60 56.6±7.1 11.6±4.1 7.6±2.9 7 19 t/χ2 0.986 7.491 7.398 0.37 5.78 P>0.05 <0.01 <0.01 >0.05 <0.05注：与对照组比较, a P<0.05, b P<0.01

2.3 不良反应记录情况 紫癜：对照组3例, 治疗组4例,检测血凝指标无异常, 未做特殊处理；消化道出血：对照组6例, 治疗组7例, 治疗组停药2例, 余加服质子泵抑制剂,痊愈。治疗组与对照组均无出血性脑梗死病例出现。

3 讨论

抗血小板聚集药物作为急性脑梗死治疗过程中必备药物, 其临床疗效和二级预防效果已得到了大多数临床医师的认可。其代表性药物阿司匹林问世距今已有100多年的历史,早期一直用于解热、镇痛和消炎作用。阿司匹林抗血小板聚集的作用机制是通过抑制垂体生长激素(PGH)合成酶, 抑制血栓素A2(TXA2)的合成及其诱导的血小板聚集而发挥治疗作用。在实际临床工作中含此类成分的药物长期大量、不规律应用(如治疗风湿热、心绞痛、心肌梗死、急性脑梗死等),使用过程中阿司匹林剂量不足或阿司匹林敏感性降低造成大量患者出现阿司匹林抵抗现象。抵抗现象越来越明显, 其疗效就越差。阿司匹林抵抗的发生不仅使患者不能在防治中获益, 而且还承受着药物不良反应及经济负担, 因此了解阿司匹林抵抗在临床上具有一定的指导意义［3］。目前将阿司匹林不能同时阻断环氧化酶途径和环氧化酶旁路定义为阿司匹林抵抗, 阿司匹林的抗血小板聚集效果在许多脑梗死患者疗效较差, 因此在动脉粥样硬化患者治疗过程中导致的阿司匹林的失效也引起了广泛的关注。有关文献指出, 在处理阿司匹林抵抗方面目前医务人员应注意患者个体的情况, 如年龄、体质量指数等, 对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药, 给药方式可实行晚上服药, 间断给予大剂量阿司匹林用药, 或联合腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂, 以充分发挥药物的抗血小板效应［4］。

尽管联合抗血小板聚集治疗仍存在争议, 但在某些特定人群中如再发脑梗死患者, 单独依靠阿司匹林一种药物以达到抵抗血小板聚集状态的确有不足之处。而氯吡格雷作为新型抗血小板聚集药物, 其作用机制是通过阻断血小板ADP受体, 抑制ADP诱导的血小板聚集［5］, 与阿司匹林作用机制完全不同。故在临床工作中不同作用机制及阿司匹林抵抗现象的出现, 为联合应用抗血小板聚集药物的可行性方面提供了依据。本研究中发现治疗组氯吡格雷联合阿司匹林应用后,治疗组患者血小板聚集率改善情况明显优于对照组, 由此可以得出结论, 在复发性脑梗死患者或存在阿司匹林抵抗情况下可考虑联合血小板ADP受体拮抗剂-氯吡格雷, 进行抗血小板聚集治疗。根据文献报道, 氯吡格雷用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件效果肯定, 成人和老年人的推荐剂量是75 mg/d, 与或不与食物同服；在缺血性脑梗死患者(从7 d~6个月)或确诊外周动脉性疾病的患者, 可选择与阿司匹林合用, 其严重出血事件的发生率约为1.4%。存在半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良、遗传性GYP2C19功能降低的患者对氯吡格雷活性代谢物的全身暴露较低, 抗血小板聚集作用降低, 此类患者应慎用氯吡格雷。此外氯吡格雷和阿司匹林联合用药已被证实增加出血风险, 同时可能出现腹痛、消化性溃疡、便秘、皮疹、中枢和周围神经系统疾患等多种不良反应。

另外, 在遗传学上脑梗死可能存在着TXA2R基因易感性, 但也受其他基因和环境等多种因素的影响, 目前对于基因与基因、基因与环境之间的相互作用还不十分清楚, 因此扩大样本量、加强相关研究很可能为今后脑梗死的预防和治疗提供新的策略［6］。

综上所述, 目前在复发性脑梗死诊治过程中, 氯吡格雷与阿司匹林联合应用方面经验有限, 氯吡格雷是否替代阿司匹林, 或否该与阿司匹林联合应用, 应根据实验室监测血小板聚集功能决定, 并及时调整临床治疗方案, 才可能使缺血性脑血管病患者最大获益。但在现阶段, 对存在阿司匹林抵抗的复发性脑梗死患者, 联合抗血小板聚集治疗仍不失为一种有效的治疗方法。

［1］王天瑶,代大伟,范宇威, 等.缺血性脑梗死二级预防中的抗血小板治疗及其研究进展.中国临床神经科学, 2014(5):573-576.

［2］中华医学会神经病学分会,脑血管病学组急性脑梗死诊治指南撰写组.中国急性缺血性卒中诊治指南2010.中华内科杂志2010(43):1-8.

［3］Itoh Y.Antiplatelet and anticoagulation therapy in acute cerebra infarction.Clinical neurology, 2013, 53(11):1172-1174.

［4］易兴阳,苏微微,林静,等.脑梗死二级预防中阿司匹林抵抗及其与血管事件的关系.中华神经科杂志, 2011, 44(6):375-378.

［5］张立志.氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者血浆溶血磷脂酸及酸性磷脂的影响.实用心脑肺血管病杂志, 2012, 20(4)622-623.

［6］王云玲,张丹红,肖林琴,等.血栓素A2受体基因多态性在脑梗死发病中的作用.中华神经医学杂志, 2013, 12(11):1081-1083.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.077

251700 滨州市中心医院神经内科

2015-01-22]