邹 霞 张 磊 凌 莉△

应用含时依协变量Cox回归模型探讨美沙酮维持治疗者HCV阳转危险因素*

邹 霞1,2张 磊2,3△凌 莉1,2△

目的 了解广东省社区美沙酮维持治疗(MMT)受治者中丙型肝炎病毒(HCV)的阳转率，探讨MMT受治者HCV阳转危险因素。方法 选取广东省15家社区MMT门诊的所有受治者从2006年7月开诊至2014年3月进行追踪调查。调查基线时一般人口学特征，高危行为，HIV、HCV、梅毒及结核感染情况。入组后每天记录受治者服药剂量，每月对受治者进行尿吗啡检测，并每半年进行一次高危行为调查和HCV检测。定义观察终点为受治者发生HCV阳转。通过阳转人数除以随访人年数计算阳转率。采用含时依协变量的Cox回归模型分析HCV阳转的影响因素。比例风险假定采用Martingale残差法和Schoenfeld残差法进行检验。结果 本研究共纳入1077名受治者，发生阳转440名，总随访2142.2人年，HCV阳转率为20.54/100人年。研究发现服用MMT剂量高于60ml(HR：1.53,1.09-2.14)、过去1个月注射吸毒(HR：2.49,1.60-3.87)的受治者发生HCV阳转的风险较大。结论 较高的服药剂量和过去一个月注射吸毒是HCV阳转的危险因素。

社区美沙酮维持治疗 HCV阳转 时依协变量Cox回归 影响因素

注射吸毒人群是丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的高危人群。在我国，注射吸毒人群中HCV的感染率高达61.4%[1]。社区美沙酮维持治疗(methadone maintenance treatment,MMT)被认为是能够预防和控制血液传播疾病的有效措施。有研究表明，受治者在接受治疗过程中，随着其参加治疗的时间变化，高危行为发生率逐渐降低[2]。

Cox回归是一种半参数的生存分析方法，可用于随访资料中探讨结局事件的影响因素。考虑到受治者在接受MMT治疗过程中的高危行为随时间的改变而改变，具有时依协变量的特点。因此，可拟合带时依协变量的Cox回归模型。虽然目前已有较多研究介绍了带时依协变量Cox回归模型的原理及方法[3]，但是这一方法在国内的应用仍然相对缺乏。本研究通过长期的追踪随访研究，应用含时依协变量的Cox回归模型，探讨HCV发病率的影响因素。通过研究发现高危特征人群，为针对高危人群实施有效措施、降低HCV发病率提供参考依据。

对象与方法

1.研究对象

本研究选取广东省15家社区美沙酮维持治疗门诊进行调查，从2006年7月至2014年3月对所有参加社区美沙酮维持治疗的受治者进行随访，满足以下条件的受治者纳入研究：(1)经多次戒毒治疗仍不能戒断毒瘾的成瘾者；(2)年龄在20周岁以上；(3)维持治疗机构所在县(市、区)居民或在本地居住6个月以上且具有当地暂住证的外地户籍公民；(4)具有完全民事行为能力。对于已感染艾滋病病毒的滥用阿片类物质成瘾者，可以不要求第2项条件[4]；(5)基线HCV检测为阴性；(6)获得受治者知情同意。排除：(1)由其他门诊转诊的受治者；(2)有活动性肺结核需要接受治疗者；(3)没有接受HCV随访检测者。

2.调查方法

本研究由MMT门诊医护人员在受治者参加治疗时进行调查，了解受治者一般人口学特征、高危行为特征及进行HIV、HCV、梅毒和结核检测。之后每天记录受治者服药剂量，每个月收集受治者尿样进行尿吗啡测试以检测受治者在过去1周内是否使用阿片类物质(除美沙酮外)，每半年对受治者进行一次随访，采用问卷调查受治者以上高危行为特征并采集受治者血样进行HCV检测。所有收集的信息将录入美沙酮维持治疗门诊工作系统中，数据由门诊医护人员下载并删除姓名等可识别身份信息。

3.实验室检测方法

门诊医护人员采集15ml受治者血样，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法进行HCV检测。尿吗啡试验由门诊医护人员收集受治者尿液，采用国家统一发的尿吗啡定性尿检试剂盒，采用胶体金法进行检测。

4.统计分析

本随访研究中定义观察终点为受治者发生HCV阳转。阳转率指标采用阳转密度，即HCV阳转的例数除以总随访的人年数。受治者至研究截止时仍未发生结局事件定义为右删失，受治者在研究截止前退出则定义为左删失。本研究采用Cox回归对受治者发生HCV阳转的影响因素进行分析。将一般人口学特征作为固定协变量。由于本研究对受治者治疗过程中的高危行为每半年进行了一次随访调查，将高危行为作为时依协变量进行分析，检验其与随访时间的交互作用。比例风险假定采用Martingale残差法和Schoenfeld残差法检验进行检验[5]。对不满足比例风险假定的固定协变量采用分层比例风险Cox回归模型。将单因素Cox回归分析中P值小于0.20的因素纳入多因素Cox回归模型，双侧检验P值小于0.05为差异有统计学意义。数据分析使用SAS 9.2软件。

结 果

1.一般特征及阳转情况

本研究总共纳入1077名基线检测为HCV阴性的受治者，平均年龄(35.41±7.12)岁，最小18岁，最大67岁。其中男性970人，占90.1%；无业或待业者630人，占58.5%；已婚者597人，占55.4%；文化程度在初中及以下者825人，占76.6%。平均吸毒年限约10.5年；受治者治疗过程中尿检阳性比大于60%共235人，占36.7%；平均服药剂量60ml及以上者180人，占28.3%。所有基线检测为HCV阴性的受治者中，83人感染HIV，感染率为7.7%；28人感染梅毒，感染率为2.8%。在所有的受治者中，440名发生了阳转，总随访2142.2人年，阳转密度为20.54/100人年。

2.高危行为特征及变化趋势

对受治者高危行为的随访中，吸毒行为发生比例明显下降：第一年内由基线时1077人(占100%)迅速下降至167人(占27.9%)，至随访结束仅1人吸毒(占5.9%)；在吸毒的受治者中，有注射吸毒行为的受治者比例于基线时为419人(占53.8%)，而至第1年随访时108人(占69.7%)发生了注射吸毒行为，随访结束仅1人报告了注射吸毒；共用针具行为则由基线时32人(占7.7%)，至第1年随访时有14人(占13.0%)，随访结束时仅1人报告未共用针具；受治者性行为发生人数于基线时为558人(占72.2%)，其中多性伴51人(占9.2%)，至随访结束时有8人(占44.4%)发生性行为，均无多性伴性行为；在基线时，最近一次性行为使用安全套者235人(占41.0%)，在随访过程中变化不明显，受治者高危行为变化趋势图见图1。

高危行为与时间的交互作用进行分析结果显示：过去1个月继续吸毒、最近一次性行为时使用安全套与时间具有交互作用(详见表1)。

3.单因素及多因素含时依协变量Cox回归分析

研究发现，性别、婚姻状况、文化程度、吸毒年限、HIV感染、服药剂量高于60ml、过去1个月注射吸毒是HCV阳转的危险因素(P<0.05)。而工作状况、感染梅毒、过去3个月发生过性行为、最近一次性行为时使用安全套可能是HCV阳转的影响因素(P<0.20)，纳入多因素分析(详见表1)。

多因素研究结果发现，服用MMT平均剂量高于60ml、过去1个月注射吸毒是HCV阳转的高危因素。

讨 论

吸毒人群中HCV的患病率和发病率均较高。本研究通过长期追踪调查获得8年广东省15家社区MMT门诊的受治者HCV发病率高达20.54/100人年，远远高于云南省德宏州社区MMT人群中HCV的发病率(2.82/100人年)[6]。虽然受治者治疗期间发生高危行为的比例逐年降低，但是仍然有较高比例的受治者持续发生高危行为[7]。本研究对受治者参加治疗后的高危行为进行调查发现，MMT治疗在改善受治者高危行为方面的效率存在差别，与国外相关研究结果一致[8]。受治者在接受社区MMT治疗过程中的高危行为改善效果不明显也可能与受治者不能长期维持在治疗中有关。提高受治者的维持率是目前我国社区MMT项目亟待解决的关键问题。

*:PH假定检验：对一般人口学特征、感染状况及治疗特征采用Martingale残差法，统计量为Waldχ2；高危行为特征采用Schoenfeld残差法进行检验，计算Peason相关系数r，同时分析高危行为变量与时间的交互作用;HR(Hazard ratio)，即风险比值比。

由于受治者高危行为在治疗过程中发生变化，而HCV的感染状况往往与其发病前最近的高危行为有关。本研究考虑了高危行为随着参加社区MMT的变化，发现注射吸毒行为是HCV感染的高危影响因素，与其他研究结果一致[9-10]。对于治疗中的因素分析发现，服用MMT剂量高于60ml的受治者发生HCV的风险较高。由于受治者服药剂量可能与受治者使用毒品量有关，因此提示对于服用较高剂量的受治者应当关注其高危行为的发生情况。通过门诊随机尿检的监测，可及时发现高危行为信号并开展干预措施，降低其感染HCV的风险。

虽然已经有大量研究提示了社区MMT在降低疾病发生上的有效性，但是在不同的地区及不同的门诊仍然存在较大的差异性。本研究对广东省15家门诊的调查显示在社区MMT门诊中的受治者HCV发病率仍然很高，这对社区MMT门诊的开展具有一定的警示作用。提示在门诊中有必要及时对受治者的高危行为，尤其是注射吸毒行为进行监测，并加强对受治者的疾病检测情况，并加强门诊辅助服务措施，使受治者长期维持，减少疾病感染风险。

[1]Xia X,Luo J,Bai J,et al.Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China:systematic review and meta-analysis.Public Health,2008,122(10):990-1003.

[2]Zhang L,Chow EP,Zhuang X,et al.Methadone maintenance treatment participant retention and behavioural effectiveness in China:a systematic review and meta-analysis.PLoS One,2013,8(7):e68906.

[3]骆福添,胡孟璇.带时变协变量的Cox模型及其应用.中国卫生统计,1988(4):32-36.

[4]卫生部、公安部、国家食品药品监督管理局关于印发《滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案》的通知.中华人民共和国卫生部公报,2006(08):29-40.

[5]钱俊，周业明，陈平雁.Cox比例风险假定的线性相关检验及应用.中国卫生统计,2009,26(3):261-263.

[6]段松,韩晶,唐仁海,等.云南省德宏州美沙酮维持治疗者丙型肝炎病毒新发感染率及影响因素研究.中华流行病学杂志,2013,34(6):552-556.

[7]Chen W,Xia Y,Hong Y,et al.Predictors of continued HIV-risk behaviors among drug users in methadone maintenance therapy program in China-a prospective study.Harm Reduct J,2013,10(1):23.

[8]Marsch LA.The efficacy of methadone maintenance interventions in reducing illicit opiate use,HIV risk behavior and criminality:a meta-analysis.Addiction(Abingdon,England),1998,93(4):515-532.

[9]Bravo MJ,Vallejo F,Barrio G,et al.HCV seroconversion among never-injecting heroin users at baseline:no predictors identified other than starting injection.The International journal on drug policy,2012,23(5):415-419.

[10]Peles E,Schreiber S,Rados V,et al.Low risk for hepatitis C seroconversion in methadone maintenance treatment.Journal of addiction medicine,2011,5(3):214-220.

(责任编辑：郭海强)

Applying Time-dependent Cox Regression Model to Explore the Risk Factors of HCV Seroconversion among Clients in Methadone Maintenance Treatment

Zou Xia,Zhang Lei,Ling Li

(School of Public Health,Sun Yat-sen University(510080),Guangdong)

Objective To explore the incidence of HCV seroconversion among clients in methadone maintenance treatment in Guangdong Province,and the risk factors of HCV seroconversion.Methods We selected all the clients in 15 MMT clinics in Guangdong Province.The clients were included from July 2006 to March 2014,and were followed from their enrolments to drop-outs.Clients were investigated on the demographic information,risk behaviors,and the results of HIV,HCV,and syphilis tests at baseline.Thereafter,daily dosage were also recorded.All clients were required to submit urine samples to test for opioids monthly.HCV testing were conducted twice a year.Clients were also investigated biyearly on their risk behaviors.The primary outcome of our study was HCV seroconversion.We calculated the seroconversion rate using HCV seroconversion cases dividing the duration of follow-up.Time-dependent Cox regression model was applied to explore the risk factors of HCV seroconversion.Proportional hazard assumption was examined using Martingale and Schoenfeld residual methods.Results Totally 1077 seronegative clients were included in our analysis.Of whom,440 cases of HCV seroconversion.We followed for 2142.2 person-years in total.The seroconversion rate was 20.54 person-years.Clients who intake an average MMT dosage over 60 ml(HR:1.53,1.09-2.14),and inject drugs in the past 1 month(HR：2.49,1.60-3.87),have higher odds of HCV seroconversion.Conclusion High dosage of methadone and injection in the past 1 month predict HCV seroconversion.

Methadone maintenance treatment;HCV seroconversion;Time-dependent Cox regression;Risk factors

本研究获国家自然科学基金资助(71173245，81473065)

1.中山大学医学公共卫生学院(510080)

2.中山大学流动人口卫生政策研究中心

3.澳大利亚新南威尔士大学

△通信作者：凌莉，E-mail:lingli@sysu.edu.cn；张磊，E-mail:Lzhang@kirby.unsw.edu.au