刘福荣 武留信 康晓平△ 高向阳 陈卓然 代晓彤

不同性别高尿酸血症对空腹血糖受损影响的纵向数据分析*

刘福荣1武留信2康晓平1△高向阳3陈卓然1代晓彤1

目的 探讨不同性别高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)对空腹血糖受损(impaired fasting g1ucose，IFG)的影响。方法 利用北京某体检中心2008年至2010年连续三年体检人群纵向监测数据，采用广义估计方程(generalized estimating equations，GEE)分析不同性别高尿酸血症对空腹血糖受损的影响。结果 本次研究共纳入4425名研究对象，男性2625名，女性1800名。2008年至2010年，男性空腹血糖受损的检出率依次为12.50%、15.39%、13.75%；女性空腹血糖受损的检出率依次为3.39%、5.56%、5.67%。分男女性别拟合GEE模型结果显示，控制时间变量后(模型1)，无论男性还是女性高尿酸血症对空腹血糖受损均有影响，男性高尿酸血症组相对于血尿酸正常组OR=1.2580(P=0.0034)，女性OR=3.1817(P<0.0001)；同时控制时间和年龄变量后(模型2)，男性和女性高尿酸血症对空腹血糖受损的影响仍然相同，均有统计学意义；在同时考虑将时间、年龄、体重指数、血压、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、吸烟、饮酒、体力活动等变量作为混杂因素控制后(模型3)，男性OR=1.1606，差异无统计学意义(P>0.05)；女性OR=1.8647，差异有统计学意义(P<0.01)。结论 高尿酸血症对空腹血糖受损的影响可能存在性别差异，仅在女性中发现高尿酸血症对空腹血糖受损有影响。

高尿酸血症 空腹血糖受损 性别 纵向数据 广义估计方程

空腹血糖受损(impaired fasting g1ucose，IFG)是从正常空腹血糖上限到糖尿病诊断标准下限之间的空腹血糖区域，反映的是基础状态下的血糖调节功能受损，它与糖耐量受损同属于正常糖代谢和糖尿病之间的中间状态，被称为 “糖尿病前期”[1]。已有研究表明，空腹血糖受损者三至五年内发展为糖尿病的风险是正常血糖者的4～10倍，最终约70%空腹血糖受损者进展为糖尿病[2]，因此了解空腹血糖受损的影响因素，及时防治空腹血糖受损，对于防止糖尿病的发生有重要意义。近些年来，国外纵向研究发现除年龄、性别、体重指数、血压、血脂、吸烟、饮酒、体力活动等常见影响因素外，血尿酸或高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)亦是空腹血糖受损的影响因素[3-5]，且可能存在一定的性别差异[4-5]，但国内目前多以横断面研究为主且结果亦不一致[6-7]，因此还需更多纵向研究的验证。本研究利用北京某体检中心2008年至2010年连续三年体检人群纵向监测数据，采用纵向数据分析方法-广义估计方程( generalized estimating equations，GEE)分析不同性别高尿酸血症对空腹血糖受损的影响，从而为及时发现空腹血糖受损高危人群，针对不同人群采取早期干预措施提供理论依据。

对象与方法

1.研究对象 本次数据来源于北京某体检中心2008年至2010年三年体检人群纵向监测数据。本次研究对象的纳入和排除标准如下：纳入标准：①2008年体检时年龄≥18岁；②连续三年均至体检中心体检；③三年期间均未患糖尿病。排除标准：①任意一年空腹血糖数据缺失；②任意一年血尿酸数据缺失；③年龄或性别不详。按照上述纳入和排除标准，最终纳入统计分析的研究对象共4425名,其中男性2 625名(占59.32%)，平均年龄(42.21±11.24)岁，女性 1800名(占40.68%)，平均年龄(40.51±11.62)岁。

2.指标定义 空腹血糖受损诊断采用美国糖尿病协会ADA1997年的诊断标准[8]：空腹血糖不低于6.1mmol/L，但小于7.0mmol/L者为空腹血糖受损者。高尿酸血症诊断采用《内科学》第七版诊断标准[9]：男性血尿酸大于420μmol/L或女性血尿酸大于350μmol/L者为高尿酸血症者。

3.统计分析方法

(1) 方法和步骤 本次研究对同一对象进行了3次测量，多次测量之间可能存在自相关性，为处理自相关性，此次研究采用广义估计方程( generalized estimating equations，GEE)分析高尿酸血症对空腹血糖受损的影响，具体的变量赋值表见表1。分析时，分性别依次拟合模型1～3共三个GEE模型以观察在逐步控制时间和常见空腹血糖受损影响因素的情况下高尿酸血症对空腹血糖受损的影响。拟合各GEE模型时，具体方法与步骤如下：

①建立反应变量与解释变量之间的函数关系

模型1(控制时间变量)：

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij

(1)

模型2(在模型1的基础上继续控制年龄变量):

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij+β3×Agei

(2)

模型3(在模型2的基础上继续控制生理生化指标(体重指数、血压、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白)胆固醇和生活方式指标(吸烟、饮酒、体力活动)等变量)：

E(yij)=μij,g(μij)=logit(μij)=log(μij/1-μij)=β0+β1×HUAij+β2×Timeij+β3×Agei+β4×BMIij+β5×HPij+β6×TCij+β7×TGij+β8×HDL-Cij+β9×Smokingij+β10×Drinkingij+β11*Exerciseij

(3)

上述式中，yij是第i(i=1…n)个研究对象第j(j=1,2,3)时间点上的血糖状态；μij是反应变量的边际期望；g(·)是反应变量边际期望与解释变量之间的连接函数，考虑反应变量为二分类变量，此次选用logit做为连接函数；β0为常数项，β1,β2…β11为解释变量的回归系数。

②建立yij的方差与边际期望之间的函数关系

Var(yij)=v(μij).φ

(4)

v(uij)为已知方差函数，v(μij)=μij(1-μij)；φ为离散参数，φ=1

③对yi=( yi1…,yi3)选择一个3×3维作业相关矩阵Ri(α)，估计参数向量β和它的协方差矩阵。选用不确定作业相关矩阵Ri(α)拟合GEE模型。在给定α和φ的情况下，用拟似然函数法通过迭代求解下述方程，可得到β及其协方差矩阵。

(5)

(2)GEE模型评价：采用QIC(quasi-likelihood information criterion)和QICu统计量对模型1～3进行模型评价，即QIC和QICu越小，模型越优[10-11]。

(3)统计软件：统计描述、两组计量资料比较t检验、计数资料比较χ2检验、GEE分析均在SAS 9.2软件上完成，检验水准α=0.05。

*:该变量为时依变量，#:表示年龄为2008年体检时的年龄；超重/肥胖采用《中国成年人超重肥胖症预防控制指南》推荐的标准[12]；高血压采用JNC-Ⅶ推荐的标准[13]；总胆固醇边缘升高/升高、甘油三酯边缘升高/升高、高密度脂蛋白胆固醇降低采用《中国成人血脂异常防治指南》推荐的标准[14]；吸烟、饮酒、体力活动采用陶庆梅等研究中提及的标准[15]。

结 果

1.基本情况：2008年至2010年任意一年，男性高尿酸血症者、超重/肥胖者、高血压者、总胆固醇边缘升高/升高者、甘油三酯边缘升高/升高者、高密度脂蛋白胆固醇降低者、吸烟和饮酒者、体力活动参加者所占比例均高于女性(P<0.01)。2008至2010年，男性空腹血糖受损的检出率依次为12.50%、15.39%、13.75%，整体呈升高趋势，三者差异有统计学意义(P=0.0099)；女性空腹血糖受损的检出率依次为3.39%、5.56%、5.67%，呈现逐年增高趋势，三者差异有统计学意义(P=0.0019)。2008-2010年不同性别各指标的分布情况见表2。

*：男性与女性相比，任意一年的任何指标差异均具有统计学意义(P<0.01)

2.不同性别高尿酸血症对空腹血糖受损影响的GEE分析：采用GEE分析不同性别高尿酸血症对空腹血糖受损的影响，结果显示：仅控制时间变量后(模型1)，男性和女性高尿酸血症组相对于血尿酸正常组的OR值均具有统计学意义，男性OR=1.2580(P=0.0034)，女性OR=3.1817(P<0.0001)；在模型1的基础上继续控制年龄变量后(模型2)，相比于模型1，无论男性还是女性模型QIC和QICu值均减少，模型拟合效果改善，高尿酸血症对空腹血糖受损的影响依旧有统计学意义；在模型2的基础上继续控制生理生化指标和生活方式指标等变量后(模型3)，相比于模型2，男性和女性模型QIC和QICu值均继续减少，模型拟合效果进一步改善，但男性OR=1.1606，差异无统计学意义(P=0.0730)，女性OR=1.8647，差异则有统计学意义(P=0.0004)。具体分析结果见表3和表4。

讨 论

应用GEE模型作因素分析时，常用的作业相关矩阵有独立、可交换、不确定、自回归、相邻相关五种类型，具体选择何种作业相关矩阵，常可依据资料的实际情况而定[16-17]。本研究所用的纵向数据只有3次随访，对于这种随访次数较少的纵向数据，已有研究表明选用不确定矩阵较为合适[18-19]。本次研究结果也进一步发现，选用不确定矩阵拟合模型1～3时，三个模型均有较好的拟合效果。

本研究表2中的结果展示，男性和女性空腹血糖受损检出率均随时间有升高趋势，表明时间是空腹血糖受损的一个影响因素，这一结果在既往同类纵向研究中也有发现[20]，因此有必要将时间变量作为混杂因素进行控制。控制时间变量后，模型1显示无论男性还是女性高尿酸血症对空腹血糖受损的影响均有统计学意义。年龄作为空腹血糖受损的危险因素在既往研究中有较多报道[3-5]，本研究将年龄作为一个混杂因素与时间变量同时考虑后，模型2结果表明，男性和女性高尿酸血症对空腹血糖受损的影响仍然相同，均有统计学意义。当继续考虑既往研究认为对空腹血糖受损有影响的一些生理生化(体重指数、血压、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇)和生活方式(吸烟、饮酒、体力活动)等变量[3-5]时，本研究结果显示，这些影响因素在男性和女性中的分布明显不同，表2中男性超重/肥胖、高血压、血脂异常、吸烟、饮酒等的检出率均高于女性，当模型3控制了这些高危因素后，男性高尿酸血症对空腹血糖受损的影响未显示出来(P>0.05)；相反，女性模型3结果同模型2一致，表现出高尿酸血症对空腹血糖受损的的净效应存在，可将其视为女性空腹血糖受损发生的独立危险因素。同样的结果在日本的一项队列研究中也有类似发现[4]：T.Yamada等对11717名体检人群(男性：6408名，女性：5309名)进行了4年随访，结果发现，控制年龄、体重指数、高血压、甘油三脂、吸烟、饮酒等变量后，女性血尿酸最高组空腹血糖受损/糖尿病发生风险是最低组的1.85倍，而男性血尿酸最高组与最低组空腹血糖受损/糖尿病发生风险差异则无统计学意义。

由此可见，当其它可能的危险因素作为混杂因素控制后，仅考虑高尿酸血症对空腹血糖受损的影响，男女性别间的风险是不同的。因此，在预防空腹血糖受损发生的早期干预措施策略方面男女性别方面应该是不同。

[1]金萌萌,潘长玉.空腹血糖受损诊断标准的探讨.中国糖尿病杂志,2007,15(2):125-128.

[2]Nathan DM,Davidson MB,DeFronzo RA,et al.Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance:implications for care.Diabetes Care,2007,30(3):753-759.

[3]Nakanishi N,Okamoto M,Yoshida H,et al.Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers.Eur J Epidemiol,2003,18(6):523-530.

[4]Yamada T,Fukatsu M,Suzuki S,et al.Elevated serum uric acid predicts impaired fasting glucose and type 2 diabetes only among Japanese women undergoing health checkups.Diabetes Metab,2011,37(3):252-258.

[5]Meisinger C,Doring A,Stockl D,et al.Uric acid is more strongly associated with impaired glucose regulation in women than in men from the general population:the KORA F4-Study.PLoS One,2012 7(5):e37180.

[6]刘岩,陈青云,罗佐杰,等.广西人群空腹血糖受损危险因素非条件Logistic回归分析.广西医学,2008,30(4):461-464.

[7]冯佩.血清中尿酸水平与糖尿病前期及糖尿病的关系研究.苏州大学硕士论文,2013.

[8]Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care,1997,20(7):1183-1197.

[9]陆再英,钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社,2006:832.

[10]Pan W.Akaike′s information criterion in generalized estimating equations.Biometrics,2001,57(1):120-125.

[11]Hardin JW H J.Generalized Estimating Equations.Boca Raton:Chapman & Hall/CRC,2003.

[12]中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(节录).营养学报,2004(1):1-4.

[13]Chobanian AV,Bakris GL,Black HR,et al.Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Pressure.Hypertension,2003,42 (6):1206-1252.

[14]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志,2007,35(5):390-419.

[15]陶庆梅,王胜锋,孙凤,等.北京健康体检人群γ-谷氨酰转肽酶水平与代谢综合征的关联分析,北京大学学报(医学版),2013(3):364-369.

[16]陈启光.纵向研究中重复测量资料的广义估计方程分析.中国卫生统计,1995(1):22-25.

[17]Ziegler A,Vens M.Generalized estimating equations.Notes on the choice of the working correlation matrix.Methods Inf Med,2010,49(5):421-425,426-432.

[18]余松林,向惠云.重复测量资料分析方法与SAS程序.北京:科学出版社,2004:183-192.

[19]冯国双,刘德平.医学研究中的logistic回归分析及SAS实现.北京:北京大学医学出版社,2012:155-156.

[20]Zhang Q,Zhang C,Song X,et al.A longitudinal cohort based association study between uric acid level and metabolic syndrome in Chinese Han urban male population.BMC Public Health,2012,12:419.

(责任编辑：郭海强)

The Association of Hyperuricemia with Impaired Fasting Glucose Between Different Genders Using the Longitudinal Data

Liu Furong,Wu Liuxin,Kang Xiaoping,et al

(School of Public Health,Peking Uuiversity (100191),Beijing)

Objective To explore the association of hyperuricemia (HUA) with impaired fasting glucose (IFG) between different genders.Methods Subjects who underwent the health checkups in 2008 and were followed up for two consecutive years in a Beijing Health Screening Center were selected.Generalized estimating equations(GEE) was adopted to analyze the association of hyperuricemia with impaired fasting glucose between different genders.Results 4425 subjects were recruited in this study,2625 subjects were male and 1800 subjects were female.From 2008 to 2010,the detection rates of impaired fasting glucose in male subjects were 12.50%,15.39%,13.75%,and 3.39%,5.56%,5.67% in female subjects,respectively.GEE indicated that odds ratio (OR) for impaired fasting glucose was 1.2580(P=0.0034) for the hyperuricemia group in comparison with the normal group in male subjects and 3.1817(P<0.0001) in female subjects after controlling time(model 1).After controlling time and age(model 2),the association between hyperuricemia and impaired fasting glucose remained significant in both male and female.After controlling time,age,body mass index,blood pressure,total cholesterol,triglycerides,high-density lipoprotein cholesterol,smoking,drinking,Exercise(model 3),OR was 1.1606(P>0.05)in male subjects and 1.8647(P<0.01)in female subjects.Conclusion The association of hyperuricemia with impaired fasting glucose between different genders might be different.hyperuricemia was a risk factor of impaired fasting glucose in female subjects,but not a a risk factor in male subjects

Hyperuricemia;Impaired fasting glucose;Gender;Longitudinal data;Generalized estimating equation

国家科技支撑计划(2013BAI04B00)

1.北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(100191)

2.空军航空医学研究所

3.中国健康促进基金会

△通信作者：康晓平，E-mail:xpkang@bjmu.edu.cn