范馨月 张 川 刘 煜 (吉林大学第二医院，吉林 长春 130041)

自身免疫性糖尿病〔如1型糖尿病(T1DM)〕目前认为是一种由T细胞介导的自身免疫反应，继而出现胰岛β细胞大量被破坏，而自身免疫性甲状腺疾病(AITD)主要包括Graves病、桥本氏甲状腺炎等相关甲状腺结构，其主要是由自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病，患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体，主要包括甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体等。目前已知T1DM存在多个基因突变位点参与发病，其中以人类白细胞抗原(HLA)基因中DQ位点多态性关系最为密切，2型糖尿病中也已发现多种明确的基因突变。同时，自身免疫性甲状腺疾病(如Graves病，桥本氏甲状腺炎等)存在遗传倾向，提示可能与基因突变有关。近年来研究表明，患有自身免疫性糖尿病的患者同时合并有甲状腺疾病的临床发病率逐年升高，而国外研究表明，当T1DM患者同时合并有其他自身免疫性疾病时，其发病率和死亡率均呈明显升高的趋势〔1〕。目前，各种与基因及抗体的相关研究广泛开展，以下是与自身免疫性疾病相关的多态性基因。

1 白介素(IL)-21基因

IL－21是近年来发现和关注的一个四螺旋的细胞因子，与IL－2、IL－4 和 IL－15 具有高度同源性，具有多效性〔2〕。IL－21 和IL－21R 分别位于人染色体4q26－27 和16p11，其中 IL－21 主要由CD4+T细胞产生，其具有多种功能，包括促进B细胞分化为记忆细胞和浆细胞，促进T细胞增殖以及增强自然杀伤细胞的活性。Th171细胞参与细胞外抗病原体的免疫反应，可分泌IL－17、IL-17F、IL-22和IL-21。相关研究表明，IL-21及IL-21R与许多自身免疫性疾病有关。

目前国外的相关研究表明在桥本氏甲状腺炎患者外周血中，Th17细胞的百分比是明显升高的〔3〕，同时发现，IL-21和IL-21R的基因多态性可提高自身免疫性甲状腺疾病的风险〔4〕。也有研究表明KIAA1109/Tenr/IL-2/IL-21基因内含有一个大小约480 kb的基因片段，是克罗恩病患者一个强大的遗传因素，而这个基因位点同时也是T1DM的风险位点〔5〕。

除了自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病外，在类风湿关节炎所致的滑膜炎患者外周血及滑膜液白细胞中IL-21R是过表达的〔6〕。在关于干燥综合征的相关研究中发现，红细胞沉降率及球蛋白水平较高的干燥综合征患者的血清IL-21水平是明显升高的〔7〕。其他自身免疫性疾病，如幼年特发性关节炎、银屑病及银屑性关节炎〔8，9〕也被陆续证实与IL-2/IL-21基因有关。同时，研究发现系统性红斑狼疮患者中IL-21等位基因rs907715和rs2221903与对照组相比有统计学意义〔10〕。但目前对于IL-21及IL-21R基因多态性在自身免疫性疾病中的表达无系统、完善的研究。

2 IL-23基因

IL-23基因属于IL-12家族，主要由树突细胞和巨噬细胞产生，其主要作用为激活并调节T细胞所诱导的自身免疫反应和慢性炎症反应，并参与维持Th17细胞存活、增殖和功能发挥的过程，可由IL-12p40亚单位和IL-23p19亚单位通过二硫键形成的异二聚体分子，通过结合T细胞表面上的受体复合物激活STAT1、STAT3及STAT4信号通路，诱导IL-10和干扰素(IFN)-γ的产生〔11〕，其具体作用过程为IL-23与IL-23R结合后激活STAT3信号，继而激活Th17细胞特异性转录因子RORγt，促使记忆性T淋巴细胞向Th17细胞分化，诱导CD8+T细胞产生，从而导致炎症反应和自身免疫性疾病的发生和发展〔12〕。

目前已明确IL-23/IL-17轴在炎症反应及自身免疫疾病的发生发展中发挥着重要的作用，强直性脊柱炎患者的外周血单核细胞的上清液中IL-23与IL-17水平均明显高于对照组〔13〕，银屑病患者的皮肤组织内IL-23基因的表达是明显增高的，而高表达的IL-23与患者的皮损面积相关。

许多学者〔14〕研究发现，IL-23在过敏性脑炎的形成过程中中起着极为重要的作用。近日，相关研究表明IL-23/IL-17轴可能参与自身免疫性甲状腺疾病(Graves病，桥本氏甲状腺炎)的发病，并在Graves病的发病机制中起了重要作用〔15〕。以上均表明IL-23在自身免疫性疾病的发生和发展中起着重要的作用。

国外学者利用RAG-/-小鼠体内植入CD4+T细胞，诱导小鼠出现慢性结肠炎，在对结肠黏膜的固有层进行分析时发现组织内树突细胞可表达高水平的IL-23p19，提示IL-23在Th1介导的炎症性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎等)中可能起到了重要的抗炎作用〔11，16〕。在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的患者外周血树突细胞中，IL-6和IL-13的表达是明显高于对照组的。但目前，关于IL-23和自身免疫性糖尿病的相关研究较少。

3 COG-6基因

寡聚高尔基复合体(COG)属于蛋白化合物中CATCHR家族，存在于包括从酵母菌到人类的所有真核生物细胞的高尔基体及囊泡内。寡聚高尔基复合体包括8种亚型，命名为COG 1～8，这8种亚型又被分为两个亚群:A组(包括COG1～4)以及B组(包括COG5～8)〔17〕。其中 COG-6位于染色体13q14，11，RT-PCR分析其在脑(尤其是杏仁核和小脑)和卵巢中有微量的表达，而在其他组织中无表达。COG-6蛋白主要由653个氨基酸组成，在其N'末端存在一个螺旋结构，用以与其他蛋白相结合。

最新的国内外研究表明，银屑病和银屑病性关节炎的患者较对照组有更高的COG-6基因表达。同时，COG-6与幼年特发性关节炎的发生发展有关〔18〕。

因此，考虑COG-6基因可能与自身免疫性疾病的发生、发展有关，但目前关于COG-6与其他自身免疫性疾病如AITD(Graves病、桥本氏甲状腺炎等)、自身免疫性糖尿病、炎症性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎等)的相关报道较少。

4 展望

临床上发现糖尿病同时合并有甲状腺疾病的发生率逐年上升，治疗过程中，甲状腺疾病与糖尿病合并出现后症状会相互影响，继而直接影响患者的预后，目前国内外进行了大量的研究，从抗体、基因、发病机制等各个层面阐述了二者的相互联系。考虑自身免疫性糖尿病与自身免疫性甲状腺疾病均属于自身免疫性疾病，未来可以从基因层面发现二者的相关性，继而提供一个自身免疫性疾病治疗的新靶点。

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