鼻咽癌的治疗进展

黄祥曲超姜新董丽华曲雅勤

(吉林大学白求恩第一医院放疗科，吉林长春130021)

关键词〔〕鼻咽癌；放射治疗；化疗；分子靶向治疗

中图分类号〔〕R739.6〔文献标识码〕A〔

通讯作者：曲雅勤(1952-)，女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事放射治疗与放射损伤及防护的研究。

第一作者：黄祥(1989-)，男，在读硕士，主要从事恶性肿瘤放射治疗研究。

鼻咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤，其发病机制尚未完全明确，可能与饮食、环境和EB病毒感染等相关。临床上以放射治疗为主，早期患者的疗效满意，5年生存率可达80%以上。然而，由于鼻咽腔位置隐蔽，临床症状表现多样，确诊时约75%的患者为中晚期，这类患者的治疗效果欠佳，5年生存率不到50%。治疗失败的主要原因是局部复发或者远处转移。针对这类患者，目前多采用放疗、化疗和分子靶向的综合治疗策略。

1放射治疗

1.1近距离放射治疗加常规外照射近距离放射治疗加常规外照射主要用于早期鼻咽癌的治疗。国内曾有报道，单纯外照射组和外照射加近距离治疗组5年局部控制率分别为81.9%和94.4%，5年生存率分别为87.6%和91.2%，后者降低了张口困难的发生率。罗英等〔1〕研究显示，T1和T2期鼻咽癌外照射后期联合高剂量率腔内后装治疗能提高肿瘤局控率，减少外照射的剂量及降低其并发症的发生率。

1.2立体定向放射治疗(SRT)SRT主要用于肿瘤体积较小的患者。Wu等〔2〕在多因素研究中发现肿瘤体积>5cm3是使无进展生存率、无远处转移生存率和疾病特异性生存率下降的唯一因素。故推荐，SRT应用于肿瘤体积小于5 cm3的患者。随着科学技术的进展，赛博刀技术应运而生，主要是将高精确度的机械手臂和一个实时图像相关系统安装在小型化直线加速器上，从而提供高剂量且剂量分布均匀一致。Seo等〔3〕研究发现，rT1-2患者的总生存率得到了显著提高。

1.3三维适形放射治疗三维适形放射治疗(3D-CRT)技术与二维放疗技术相比，可提高靶区平均剂量13%，从而提高局部控制率15%。冯正富等〔4〕研究显示3D-CRT与常规治疗比较，提高了局控率，而毒副作用并未增加。但对于形状不规则的肿瘤，3D-CRT技术难以达到高剂量分布与肿瘤区域一致。

1.4调强放射治疗调强放射治疗(IMRT)技术不仅可增加肿瘤区域的剂量，同时降低周围正常组织的受量。Peng等〔5〕开展的Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验，直接对比了IMRT与2D-CRT的疗效，616例患者中位随访期为42个月，IMRT组5年总生存率较2D-CRT组高12.5%，5年局部区域无复发率提高了6%。Fang等〔6〕研究显示与3D-CRT相比，通过IMRT治疗的患者生活质量明显改善。上述研究结果为IMRT成为临床上首选的放射治疗方式提供了有力的证据。在毒副作用方面，IMRT技术也有明显的优势。有学者〔7〕研究显示IMRT技术相比于2D-CRT和3D-CRT，明显改善了鼻咽癌患者发音、咀嚼、吞咽及腮腺的分泌功能。

近年来，RapidArc和鼻咽癌容积弧形调强(VMAT)技术作为一种新的调强方式在临床上逐步得到应用，其根本目标是提高放疗的增益比；相比传统的IMRT治疗，利用一个或多个调强的锥形光束弧，在出束过程中对机架的旋转速度、MLC叶片的形状及加速器出束剂量率进行连续变化〔8〕。利用弧形野从多角度对病人进行治疗，可以让靶区得到更加适形的剂量分布，进一步减少周围正常组织的受照剂量。Lee等〔9〕比较了ARC与IMRT在18例鼻咽癌中的治疗计划，单弧VMAT计划的靶区覆盖率不够，双弧VMAT计划可获得与MRT相似的靶区覆盖率，同时减少所需的Mu与出束时间，明显减少了治疗时间，可有效地提高临床治疗效率。

2化疗

法国一项Meta分析〔10〕显示放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年生存率提高6%，无事件生存率提高10%，而同期放化疗疗效最佳。

2.1新辅助化疗新辅助化疗又称诱导化疗，其优点在于放疗前肿瘤血供良好,有利于化疗药物灌注瘤体,取得更好的化疗疗效；放疗前降低肿瘤负荷，肿瘤中心的氧合程度改善，提高肿瘤对放疗的敏感性，改善放疗效果；化疗可清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后；有利于短期内减轻由于肿瘤而引起的各种临床症状，如严重的头痛、颅神经损害等，改善患者的生活质量。Ouyang等〔11〕的Meta分析纳入6项随机对照临床试验，结果可使化疗死亡风险降低18%，远处转移风险降低31%，3年总生存率(OS)提高5.13%，但对局部区域治疗失败时间(LRFS)无明显影响。并且亚组分析提示，含紫杉醇类药物的诱导化疗带来的获益更加明显。然而，Fonntzilas等〔12〕采用诱导化疗联合同期放化疗并未得到满意的疗效，3年OS和无进展生存期(PFS)较单纯同期放化疗差异均无统计学意义。因此，诱导化疗是否可提高局部中晚期鼻咽癌的疗效尚需要进一步的研究。

2.2同步放化疗放疗技术的不断进步，鼻咽癌的局部控制率明显提高，远处转移成为制约生存率的主要因素。同期放化疗已被证实为局部中晚期鼻咽癌的标准治疗模式。Zhang等〔13〕研究显示，同期化疗使局部区域晚期鼻咽癌患者的死亡风险降低26%，复发风险降低33%，远处转移风险降低29%。宣莹等〔14〕的研究显示，同步放化疗组的3年及5年生存率明显高于单纯放疗组，且局部复发及远处转移的风险也明显降低。

同步放化疗在提高生存率的同时无疑也增加了毒副作用，有两项Meta分析结果表明，同期放化疗对鼻咽癌患者总体生存率和无病存活率有明显的效益，同时相应的放化疗不良反应的出现大多与选用的放射技术和化疗药物有关。目前，常用的同步化疗药物为单药铂类，但其剂量毒性和临床应用上存在一定限制。因此，同步放化疗药物的选择需要更多的临床研究。

2.3辅助化疗1998年以来，同期放化疗加辅助化疗被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐作为局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗方式。但是，近几年来进行的多个随机临床试验，在辅助化疗是否可以在同期放化疗之外提供额外的生存获益这个问题上却得出不同的结果。Chen等〔15〕提示，对于局部晚期鼻咽癌患者在同期放化疗后行辅助化疗，不能提高其2年无进展生存率。因此，2013版NCCN指南已不再推荐局部区域晚期鼻咽癌患者行辅助化疗。

3分子靶向治疗

3.1表皮生长因子受体(EGFR)EGFR在头颈部肿瘤中通常过度表达，是与肿瘤的增殖、凋亡、分化及浸润转移密切相关的重要靶点。目前，针对该靶点的治疗药物主要包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。

3.1.1西妥昔单抗西妥昔单抗是免疫球蛋白(Ig)G1的人源化嵌合单抗，可竞争性地抑制EGFR及其配体的结合，阻断受体相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的生成，达到抗癌目的。早在2006年，美国FDA已批准西妥昔单抗用于局部进展期鼻咽癌的治疗。2012年，Chen等〔15〕报道的多中心单臂研究结果显示，100例局部晚期鼻咽癌接受西妥昔单抗调强或适形放疗同期化疗(顺铂)的2年总生存率为91%，急性不良反应可耐受。Ma等〔16〕报道的西妥昔单抗同期放化疗30例局部晚期鼻咽癌Ⅱ期单中心研究结果显示，2年无进展生存率比历史对照高。可惜，目前尚无Ⅲ期临床随机对照试验肯定西妥昔单抗的疗效。

3.1.2尼妥珠单抗尼妥珠单抗于2008年4月在我国正式上市，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体，能竞争性结合EGFR受体，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路。黄晓东等〔17〕2007年首次报道了137例尼妥珠单抗联合放疗对比单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期多中心前瞻性随机对照研究，结果显示放疗联合尼妥珠单抗组较放疗组提高了近期疗效，同时，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很高的临床应用价值。目前，针对尼妥珠单抗的全国多中心Ⅲ期临床试验已开始，期待其具有理想的治疗结果。

3.2血管生成抑制剂目前，抑制血管生成药物取得显著疗效的是贝伐单抗。贝伐单抗是一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，能竞争性抑制VEGF-A(这是迄今发现的最有力的促血管生成蛋白)与其配体的结合，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而发挥抗癌作用。Lee等〔18〕于2012年报道了贝伐单抗同步放化疗治疗46例局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期多中心临床研究结果，贝伐单抗的加入未明显提高疗效，出血发生率为22%。目前，贝伐单抗已被FDA批准用于结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者，在鼻咽癌的治疗价值尚未肯定，需要更多的临床试验验证。

3.3环氧化酶(COX)-2抑制剂COX-2是环氧合酶的一个亚型，其高表达与肿瘤的发生发展密切相关。COX-2在NPC组织中高表达，通过上调VEGF的表达而促进NPC血管生成，进而促进NPC生长，影响其预后。目前，研究最多的是塞来昔布。Mohammadianpanah等〔19〕开展了一项Ⅱ～Ⅲ期临床研究，旨在探讨放疗同步每周顺铂化疗+低剂量塞来昔布治疗局部晚期未分化型鼻咽癌的有效性和安全性，研究分为加塞来昔布组和未加塞来昔布组。两组均同步放化疗和辅助化疗，结果发现两组临床总反应率为100%，同步放化疗增加塞来昔布后，将2年局部区域控制率从84%增加到100%。但本研究入组例数较少，是否能将塞来昔布作为临床应用治疗鼻咽癌，还需进一步大规模、多中心的Ⅲ期临床试验。

4总结和展望

IMRT时代的到来使鼻咽癌局控率和总生存率提高，同时减少了周围正常组织的损伤，提高了患者的生活质量。化疗的多样化结合方式给中晚期鼻咽癌患者带来了福音，同步放化疗已成为标准手段，诱导化疗初见成效，辅助化疗无明显受益。分子靶向治疗发展迅速，前景诱人。然而，仍有一些问题亟需解决：①放射损伤；②诱导化疗疗效需要更多的临床研究佐证；③同步化疗的药物是否有更优的选择，在疗效肯定的前提下，减轻全身反应；④辅助化疗对于局部中晚期的鼻咽癌是否必要或者完全否定探讨；⑤靶向治疗的有效性及安全性。

5参考文献

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〔2014-09-17修回〕

(编辑李相军/滕欣航)