老年患者根除幽门螺杆菌治疗失败的影响因素

刘立坤程洪晶白焕焕孟祥伟

(吉林大学第一医院胃肠内科，吉林长春130021)

关键词〔〕幽门螺杆菌感染；根除治疗；耐药性

中图分类号〔〕R573.1〔

通讯作者：孟祥伟(1961-)，男，教授，博士生导师，主要从事胃肠疾病研究。

第一作者：刘立坤(1988-)，女，硕士，主要从事胃肠疾病研究。

幽门螺杆菌(Hp)自发现至今已有30余年，全球人口感染率高达50%〔1〕，且有随年龄增长而升高的趋势，老年人组织器官衰老、血管硬化以及全身免疫功能衰退，致使胃黏膜上皮腺体萎缩、血供减少、对细菌清除率下降，导致Hp感染率高。Hp与消化性溃疡、慢性胃炎伴消化不良、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤、胃癌的发生及进展密切相关。由于诸多原因尤其是细菌菌株对抗菌药物的耐药性，Hp根除成功率逐年下降，现就老年患者Hp根除治疗失败原因作一综述。

1Hp细菌菌株特性

1.1菌株耐药性抗生素的广泛及不合理应用成为导致Hp的耐药主要原因，尤其在老年人群中，抗生素使用较中、青年人频繁且时间长，耐药更明显。标准三联疗法是任意一种质子泵抑制剂(PPI)加克拉霉素、甲硝唑或者阿莫西林治疗。其中克拉霉素是Hp根除治疗的基本药物，其耐药率的升高与根治失败有很大的相关性。冀子中等〔2〕研究显示克拉霉素在>60岁的人群中耐药率最高。成虹等〔3〕对我国2005年16个省份共910例Hp感染病例的研究中，克拉霉素的耐药率为27.6%。亚洲其他国家，如日本2002～2005年，克拉霉素的耐药率由19%升至28%〔4〕，至2009年已增长至40.7%〔5〕；在韩国，其耐药率也从2003～2005年的16.7%上升为2007～2009年的38.5%〔6〕。同样有研究显示至2009年美洲和欧洲克拉霉素总体耐药率为29.3%和11.1%〔5〕，并有逐渐上升趋势。甲硝唑是另一种被作为Hp根除治疗的主要药物，其价格便宜，在发展中国家广泛应用于厌氧菌及原虫感染，近几年我国甲硝唑平均耐药率已达75.6%〔2〕，甚至部分地区其在各年龄段耐药性都超过90%〔3〕，而在日本的耐药率大约低于3.3%～12.9%〔4〕，可能与其国内限制甲硝唑的使用有关。目前菌株对阿莫西林的耐药率相对较低，我国阿莫西林耐药率约为1%～5%，发达国家甚至更低，这可能与Hp对阿莫西林的耐药机制比较特殊有关。但青霉素类药物过敏患者对其使用有一定局限性。随着经典三联疗法根除率下降左氧氟沙星也越来越多地被应用于根除治疗，虽然作为二线治疗药物，但是其仍有很高的耐药率。近年日本〔4〕和韩国〔7〕有报道左氧氟沙星耐药率分别达14.9%及12.4%，欧洲已超过20%〔5〕，在我国曾有地区报道其耐药率高达50.3%〔8〕，这可能与近10余年左氧氟沙星被广泛应用于泌尿系统感染的治疗有关，特别是在老年人中，其使用率占有一定地位，导致其耐药率的升高。

随着在世界范围内Hp对抗生素耐药的提高，Hp根除治疗失败率逐年增加，菌株耐药性已成为根治失败的主要原因，有研究〔2〕显示含克拉霉素、甲硝唑的标准三联疗法治疗的174例Hp感染阳性患者中，对克拉霉素、甲硝唑均耐药和均敏感根除率分别为84.4%和42.1%；国外也有研究对克拉霉素敏感及耐药的根除率相差约70%〔9〕；因此为减少Hp根除治疗失败应根据本地区耐药情况，有条件应行菌株培养药敏实验，斟酌选择抗生素类型及方案。

1.2基因型及毒力因子Hp的基因型会影响抗生素的疗效而改变根除治疗结果，消化性溃疡患者合并感染Hp菌株多为细胞毒素相关基因A(cagA)阳性，同时空泡细胞毒素基因A(vacA)S1亚型，而非溃疡患者为cagA阴性且vacA S2/m2亚型，故认为S1/m1和S1/m2型菌株(多为cagA阳性菌株)较S2/m2型菌株(多为cagA阴性菌株)对治疗更敏感〔10〕。Hp的主要毒力因子包括空泡毒素相关蛋白(VacA)和细胞毒素相关蛋白(CagA)，这两种毒素对根除Hp治疗可能也有一定影响。有学者〔11〕认为CagA阳性菌株较阴性者根除率高，但研究结果不尽相同，有待进一步探讨。

1.3定植部位及定植密度定植在胃体、胃底部的Hp不容易被根除导致根除治疗失败，而在胃窦与胃体交界区的Hp可能会逃脱抗生素的作用，对抗生素不敏感〔12〕。熊汉华等〔13〕研究显示老年患者胃体Hp感染严重程度增加显著，提示随着年龄增长，Hp感染部位上移，因此这可能成为影响老年患者根除治疗失败的重要因素。另外单独使用抑酸剂可使Hp定植部位由胃窦向胃体转移，这可能使随后进行的根除Hp治疗变得困难。而Hp高定植密度直接影响抗生素的最低抑菌浓度，高负荷量的Hp菌群可产生“生物膜效应”，对自身起到保护作用，也可能成为根除失败的影响因素。

1.4类球形变Hp在不利于其生长繁殖的环境中易发生球形变异，其对抗生素敏感性下降。据研究〔14〕类球形变的Hp尿素酶活性降低，对上皮细胞的黏附性降低，但仍可在胃内定居，并且球形 Hp仍具有活性，DNA的完整性以及胃内酸诱导作用均使球形Hp在体内恢复为螺旋菌成为可能，仍具有传染性，这都是根除治疗失败及再感染的重要原因。

2与宿主的关系

2.1患者依从性在老年患者群体中，受文化水平、居住环境、经济水平、职业等影响，依从性差逐渐受到研究者的重视，主要原因多与其对根除治疗的重视不足，治疗用药的繁琐及药物产生副作用有关，其中药物副作用多为腹泻及味觉差等，虽症状多较轻，并未影响正常生活，但患者对副作用的恐慌可导致停药〔15〕。因此临床工作中医生应加强对患者进行Hp治疗的宣传教育，合理选择治疗方案，强调治疗的必要性及依从性差对疗效的影响，耐心解释药物副作用，从而增加患者对治疗的配合，减少中途停药导致的根除失败。

2.2胃内pH值及患者的基因多态性PPI已成为消化道酸相关性疾病首选药物，对Hp的根除治疗方案建立在此基础上，依靠其强效的抑酸能力，提高胃内pH值从而增强抗生素的抑菌活性，减少胃液分泌，提高抗生素药物浓度。PPI的作用影响了根除治疗效果。目前随着基因学、分子生物学发展，人们逐渐认识到大多数PPI 的代谢高度依赖细胞色素P450 同工酶CYP2C19，该酶活性存在基因多态性，可分为纯合子强代谢型、杂合子强代谢型及弱代谢型。弱代谢型口服奥美拉唑的血药浓度曲线下面积值是强代谢型的6～10倍，抑制胃酸作用更强，胃内pH高。以依赖CYP2C19代谢途径的PPI如奥美拉唑、兰索拉唑为基础的三联根除方案根除率研究中，弱代谢型Hp根除率高于强代谢型〔16〕。研究认为，选择受该酶影响较小的埃索美拉唑(40 mg，bid.)进行根除治疗，其根除率与CYP2C19基因型相关性不大〔17〕，另选用含有雷贝拉唑根除方案，其不受该酶基因多态性影响，疗效稳定，个体间差异小，有助提高根除率〔18〕。

2.3疾病类型对根除治疗影响萧树东等〔19〕研究分析，十二指肠球部溃疡患者中的Hp总体根除率(78.8%)要高于非溃疡性消化不良患者(72.6%)。同样有国外大型样本研究分析〔20〕，患者总体Hp根除失败率为25.8%，其中，十二指肠溃疡患者的根除失败率明显低于非溃疡性消化不良。而十二指肠溃疡合并Hp感染多发生在青年人〔21〕，老年慢性胃炎和胃溃疡患者合并Hp感染率高。

2.4吸烟Suzuki等〔22〕研究提示，吸烟者较非吸烟者总体根除成功率低8.4%，且对于吸烟者中非溃疡性消化不良患者根除失败率更高，主要与吸烟可减少胃黏膜血流量，并可刺激胃酸分泌，影响体内代谢PPI的酶活性等有关。

2.5口腔Hp感染口腔Hp与胃Hp之间存在一定的相关性，胃Hp阳性者较阴性者有更高的口腔Hp检出，同一个体胃与口腔Hp基因型有同源性。Song等〔23〕发现经过牙周基础治疗和清洁口腔的患者的胃Hp根除率显著高于未行上述处置的患者。而Hp虽在胃内被根除，但仍能在口腔检出，这可能与口腔Hp存在于具有独特的生物膜结构菌斑，难以与药物作用有关。老年人口腔环境差，义齿的使用也增加了口腔Hp感染机会，而这也增加了自身胃内Hp复发及再感染的风险。

3环境因素

根除治疗结束至少4 w后对患者进行Hp检测，而在这4 w及以上时间中患者复发或再感染都是有可能的。除了与口腔Hp感染相关，同时与周围环境关系密切，在拥挤及卫生条件差的环境中，人群有更高的Hp感染率〔24〕。口-口和粪-口途径被认为是最有可能的Hp传播途径。有研究称Hp血清抗体阳性者有着更高的口腔Hp检出率，认为这可能是Hp通过唾液传播的结果〔25〕。另外饮用被粪便中Hp污染的水源可能引起复发或再感染，导致根除治疗失败。

4其他

根治Hp前PPI的使用对根除治疗疗效也存在一定影响。对于Hp阳性患者包括老年人规律使用PPI后继续根除治疗，根除率会有所下降，这可能与单独使用PPI后出现Hp定居部位由胃窦部转移至胃体及导致Hp类球形变有关。

综上所述，影响老年人根除Hp治疗失败的因素有很多，其上消化道疾病Hp阳性率高，而胃癌及胃溃疡的构成比也高于中、青年人，因此应有依据地选择抗生素及抑酸药物剂量、类型，个体化治疗，规范治疗，加强与患者沟通提高依从性，从而提高根除疗效，减少根除失败的发生。

5参考文献

1Salih BA.Helicobacter pylori infection in developing countries：the burden for how long〔J〕?Saudi J Gastroenterol，2009;15(3)：201-7.

2成虹，胡伏莲，谢勇，等.中国幽门螺杆菌耐药状况以及耐药对治疗的影响——全国多中心临床研究〔J〕.胃肠病学，2007;12(9)：525-30.

3冀子中，金夏，韩丰,等.2311株分离自不同年龄段患者的幽门螺杆菌的多重耐药性分析〔J〕.中华消化杂志，2013;33(12):826-30.

4Kobayashi I，Murakami K，Kato M，etal.Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005〔J〕.J Clin Microbiol，2007;45(12)：4006-10.

5De Francesco V，Giorgio F，Hassan C，etal.Worldwide H.pylori antibiotic resistance：a systematic review 〔J〕.J Gastrointestin Liver Dis，2010;19(4)：409-14.

6Hwang TJ，Kim N，Kim HB，etal.Change in antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains and the effect of A2143G point mutation of 23S rRNA on the eradication of H.pylori in a single center of Korea〔J〕.J Clin Gastroenterol，2010;44(8)：536-43.

7Kim N，Kim JM，Kim CH，etal.Institutional difference of antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains in Korea 〔J〕.J Clin Gastroenterol，2006;40(8)：683-7.

8Gao W，Cheng H，Hu FL，etal.The evolution of Helicobacter pylori antibiotics resistance over 10 years in Beijing〔J〕.Helicobacter,2010;15：460-6.

9Graham DY，Fischbach L.Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance 〔J〕.Gut,2010;59(8)：1143-53.

10Van Doom LJ，Schneeberger PM，Nouhan N，etal.Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for the efficacy of antibiotic treatment〔J〕.Gut，2000;46(3)：321-6.

11Sumida T, Kitadai Y, Hiyama T,etal. Antibodies to Helicobacter pylori and cagA protein are associated with the response to antibacterial therapy in patients with H.pylori-positive API1-MALT1-negative gastric MALT lymphoma〔J〕. Cancer Sci, 2009;100(6):1075-81.

12胡伏莲.幽门螺杆菌根除失败的原因分析和处理策略〔J〕.现代消化及介入诊疗，2010;15(2)：108-12.

13熊汉华，蔺蓉，侯晓华.不同年龄人群幽门螺杆菌和胃黏膜炎症胃内分布特点及其与年龄的关系〔J〕.临床内科杂志，2005;22(11)：738-40.

14余菲菲. 幽门螺杆菌的球形变异及其特征和意义〔J〕.中国微生态学杂志，2001；13(5)： 299-300.

15Wermeille J，Cunningham M，Dederding JP，etal.Failure of Helicobacter pylori eradication：is poor compliance the main cause〔J〕?Gastroenterol Clin Biol,2002；26(3)：216-9.

16Zhao F，Wang J，Yang Y，etal.Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication：a meta-analysis〔J〕.Helicobacter，2008;13(6)：532-41.

17Sheu BS，Kao AW，Cheng HC，etal.Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2005;21(3)：283-8.

18姜英杰，李瑜元，聂玉强，等.根除幽门螺杆菌疗效与细胞色素氧化酶 P450 2C19 基因多态性的关系〔J〕.中华消化杂志，2005;25(8)：458-61.

19萧树东，胡品津.短程三联疗法根除幽门螺杆菌的多中心临床研究〔J〕.胃肠病学，2000;5(1)：14-8.

20Broutet N，Tchamgoué S,Pereira E,etal.Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy-results of an individual data analysis of 2751 patients〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2003;17：99-109.

21张琴，吕鸣，杨龙,等.幽门螺杆菌感染与老年人上消化道疾病的关系〔J〕.中华消化杂志，2005;25(11)：697-7.

22Suzuki T，Matsuo K，Ito H，etal.Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication 〔J〕.Am J Med，2006;119(3)：217-24.

23Song HY，Li Y.Can eradication rate of gastric Helicobacter pylori be improved by killing oral Helicobacter pylori 〔J〕.World J Gastroenterol，2013;19(39)：6645-50.

24张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查〔J〕.现代消化及介入诊疗，2010;15(5)：265-70.

25Fernández-Tilapa G，Axinecuilteco-Hilera J，Giono-Cerezo S，etal.Vac A genotypes in oral cavity and Helicobacter pylori seropositivity among adults without dyspepsia〔J〕.Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2011;16(2)：e175-80.

〔2013-07-13修回〕

(编辑冯超)