于晓军

（吉林省吉林中西医结合医院乳甲外科，吉林 吉林 132012）

当前在乳腺癌的发病中，已经被证实存在多种分子水平异常的发病机制，包括人类表皮生长因子受体2（HER-2）、血管内皮生长因子、上皮生长因子受体等，针对这些异常调节的靶向药物中最早问世的是针对HER-2靶点的曲妥珠单抗。研究表明，约30%的乳腺癌患者存在HER-2基因的异常高表达，这种异常高表达与患者的生存期密切相关[1]。曲妥珠单抗在1998年由FDA批准上市，2002年在我国上市，其对于乳腺癌患者的无病生存期及生存率均有明显改善。

1 作用机制

HER-2是位于17q21的c-erbB2基因编码的有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其与人表皮生长因子的结合可以激活一系列的信号通路，促进细胞的增殖并减少细胞凋亡。曲妥珠单抗是一种由重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可以特异性的与细胞表面的HER-2结合，从而阻止其与人表皮生长因子的结合，高亲和力且特异性的阻断c-erbB2受体，进而抑制细胞增殖、促进细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应。曲妥珠单抗对于乳腺癌的作用机制尚未完全阐明，可能存在的机制有：①抑制erbB2二聚化，从而抑制其下游信号的激活[2]；②减少细胞周期蛋白D1的表达并抑制P27kip1的形成，通过一系列途径促进细胞凋亡并使细胞周期停滞[3]；③激活抗体依赖的细胞毒性效应，促进肿瘤细胞凋亡[4]；④阻断PI3K信号通路[5]；⑤抑制肿瘤血管表皮生长因子的生成，抑制血管新生[6]；⑥介导Her-2受体内吞和在溶酶体中的降解，下调Her-2的表达等；⑦抑制mTORC1、mTORC2信号通路，降低癌细胞的增殖能力等。

2 临床研究

曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗，无论联合哪种化疗方案均能提高患者的生存率。一项研究将3222例HER-2阳性的早期乳腺癌患者随机分为三组，治疗方案分别为阿霉素+环磷酰胺+多西他赛（AC-T）、AC-T+曲妥珠单抗、卡铂+多西他赛+曲妥珠单抗（T-CH），曲妥珠单抗均应用52周。经过65个月的中位随访，三组的5年无病生存期分别为75%（AC-T）、84%（AC-T+曲妥珠单抗）、81%（T-CH），5年总生存率分别为87%、92%、91%。无病生存期和总生存期在含曲妥珠单抗的2种治疗方案中无显著性差异，但均优于AC-T组，提示1年的曲妥珠单抗的加入可以提高患者的无病生存期及总生存率[7]。

对于曲妥珠单抗用药时限目前还有争议，HERA试验统计了3105例HER-2阳性的乳腺癌患者，在化疗后随机加用1年或2年曲妥珠单抗，8年的随访提示2年的辅助治疗并未显著提高患者的生存期及生存率，而3～4级的不良反应及左室射血分数下降的发生率高于1年的辅助治疗，提示延长曲妥珠单抗的辅助治疗时间并不能给患者带来益处[8]。SOLD试验正在比较9周的辅助治疗及1年的辅助治疗之间的疗效差异，但目前研究尚未结束。以当前的证据来看，1年的辅助治疗仍是最佳方案。

3 耐药及应对策略

曲妥珠单抗的应用为乳腺癌患者带来了福音，但其耐药却成为了治疗中的难题。部分患者在应用曲妥珠单抗的过程中肿瘤持续进展，一部分患者在应用初始肿瘤好转，但在持续应用后肿瘤再次进展，前者称为原发耐药，后者称为继发性耐药。关于其耐药机制已有较多研究。早期的研究提示其耐药机制可能有：①HER-2结构重排、PI3K/Akt信号通路过度活化等导致HER-2与曲妥珠单抗的结合降低；②包括曲妥珠单抗Fc区域与免疫细胞表面Fcγ结合不足、肿瘤细胞表达的细胞因子抑制免疫、肿瘤细胞表达某些产物介导淋巴细胞的凋亡等在内的免疫机制；③肿瘤干细胞的缺陷等。原发耐药与继发耐药其机制又各有不同。原发耐药的肿瘤细胞在暴露于曲妥珠单抗会导致HER受体酪氨酸激酶表达重排，并且可以诱导出新的治疗靶点如EGFR[9]。而继发耐药的机制除与HER信号通路相关外，还可能与配体介导的HER 受体活化、扩增等相关[10]。对于耐药的发生要十分谨慎，原发耐药患者应当考虑更换为不同的抑制剂，包括EGFR/HER-2受体双重抑制剂如拉帕替尼，或换用EGFR靶点药物如西妥昔单抗或吉非替尼等。对于继发耐药的患者可以考虑曲妥珠单抗联合其他化疗方案，使患者最大限度的从曲妥珠单抗获益。

4 不良反应与处理

曲妥珠单抗的不良反应主要有发热、心功能障碍、水肿、腹泻、关节痛、肌肉疼痛、乏力、失眠等。发热的发生率约为40%，一般发生于首次应用，应用解热镇痛药大多能缓解，极少出现严重发热[11]。心脏事件是其中最严重的不良反应，主要表现为喘促、肺水肿、心脏扩大等，尚无证据表明曲妥珠单抗可以直接损伤心脏，其主要原因可能是应用蒽环类药物[12]，HERA研究显示其发生率与应用时间相关，2年辅助治疗及1年辅助治疗与对照组相比，其心脏事件发生率明显增高[13]。因此在曲妥珠单抗联用时一定要严密观察心功能，避免与蒽环类药物联合应用是降低其发生的主要手段，一旦出现心功能衰竭，要积极应对，通过积极治疗，大多数患者心功能都能得到恢复。其他不良反应如水肿、腹泻等发生率低，症状轻微，通过对症支持治疗均能迅速缓解。

5 结 语

作为乳腺癌治疗领域中的首个上市的靶向治疗药物，曲妥珠单抗的应用具有划时代的意义。曲妥珠单抗在联合方案、治疗时机及适用人群的选择等方面尚有争议，相信随着研究的深入，这些问题都将会解决。随着各种疾病发病机制的逐步阐明，靶向药物已成为新药研发的重要方向。在临床上，相信会有更多的靶向治疗药物出现在我们的视线中，且并不局限于肿瘤的治疗。

[1]麦国丰,罗荣城,马树东.HER2表达与乳腺癌预后的相关性研究[J].解放军医学杂志,2003,28(10)：902-931.

[2]Junttila TT,Akita RW,Parsons K,et al.Ligand-independent HER2/HER3/PI3Kcomplex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3Kinhibitor GDC-0941[J].Cancer Cell,2009,15(5)：429-440.

[3]Lane HA,Beuvink I,Motoyama AB,et al.ErbB2 potentiates breast tumorproliferation through modulation of p27(Kipl)-Cdk2 complex formation：receptor overexpression does not determine growth dependency[J].Mol CellBiol,2000,20(9)：3210-3223.

[4]Clynes RA,Towers TL,Presta LG,et al.Inhibitory Fc receptors modulate in vivocytotoxicity against tumor targets[J].Nat Med,2000,6(4)：443-446.

[5]Simpson L,Parsons R.PTEN： life as a tumor suppressor[J].Exp Cell Res,2001,264(1)：29-41.

[6]沈国栋,刘棘,宋礼华,等.抗ErbB2抗体曲妥珠单抗的耐药机制与展望[J].中国药理学通报,2010,26(8)：981-984.

[7]Romond E,Suman V,Jeong JH,et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for HER2-positive breast cancer： Final planned joint analysis of overall survival (OS) from NSABP B-31 and NCCTG N9831[J].Cancer Res,2012,72(1)：S5.

[8]Goldhirsch A,Piccart-Gebhart M,Procter M,et al.HERA TRIAL： 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up [J].Cancer Res,2012,72(1)：S5.

[9]Narayan M,Wilken JA,Harris LN,et al.Trastuzumab-induced HER reprogramming in“resistant”breast carcinoma cells[J].Cancer Res,2009,69(6)：2191-2194.

[10]Ritter CA,Perez-Torres M,Rinehart C,et al.Human breast cancer cells selected for resistance to trastuzumab in vivo overexpress epidermal growth factor receptor and ErbB ligands and remain dependent on the ErbB receptor network[J].Clin CancerRes,2007,13(16)：4909-4919.

[11]Mith IE.Efficacy and safety of Herceptin in women with metastatic breast cancer： results from pivotal clinical studies[J].Anticancer Drugs,2001,12(Suppl 4)：S1-8.

[12]Chen T,Xu T,Li Y,et al.Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer patients： a meta-analysis[J].Cancer Treat Rev,2011,37(4)：312-320.

[13]de Azambuja E,Procter MJ,van Veldhuisen DJ,et al.Trastuzumab-Associated Cardiac Events at 8 Years of Median Follow-Up in the Herceptin Adjuvant Trial (BIG 1-01)[J].J Clin Oncol,2014,32(20)：2159-2165.