程永红 韩福才

39例非小细胞肺癌脑转移对靶向治疗联合全脑照射的疗效分析

程永红 韩福才

目的评价非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者靶向治疗联合全脑照射的有效率及疾病控制率。方法39例患者均经病理检查确诊为非小细胞肺癌脑转移, 部分接受过化疗, 均未接受过靶向治疗, 患者口服吉非替尼250 mg/d或者厄洛替尼150 mg/d或者埃克替尼125 mg/次,3次/d。均接受全脑放疗。放疗第1天开始口服靶向药物。口服到死亡或合并有其他致命性疾病时停药。结果39例患者以颅内病变为标准, 有效率69.2%, 稳定率28.2%, 疾病控制率97.4%。表皮生长因子受体 (EGFR)突变组有效率91.7%, 疾病控制率100.0%。EGFR非突变组, 有效率33.3%, 疾病控制率93.3%。39例患者进行总体疗效评价有效率56.4%, 疾病控制率69.2%。EGFR突变组：有效率83.3%, 疾病控制率95.3%。EGFR未突变组：有效率6.7%, 疾病控制率20.0%。总体EGFR突变率61.5%。结论表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)联合全脑照射对非小细胞肺癌脑转移患者有一定疗效, 对EGFR突变患者疗效更佳。

非小细胞肺癌； 靶向治疗； 全脑照射；表皮生长因子受体

肺癌已成为全世界最常见的病死率最高的恶性肿瘤[1]。据有关资料显示：近年来肺癌在我国的死亡率已跃居恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌所占比例约为75%～80%。脑转移的原发部位以肺癌最多, 约占40%～50%[2]。肺癌一旦发生脑转移患者的自然生存期＜3个月。治疗手段包括手术、放疗(包括全脑放疗和立体定向放射) 、化疗、靶向治疗等。近10年来EGFR-TKIs为EGFR突变的NSCLC患者提供了新的途径。且相关研究发现脑转移瘤的EGFR基因突变与NSCLC原位肿瘤的EGFR突变一致率较高, 可高达93.3%[3]。在亚裔人群中EGFR基因突变发生率较高可达40%。有关资料显示：EGFR-TKIs对非小细胞肺癌脑转移有一定的治疗作用。放疗可打开血脑屏障, 增加药物浓度。故小分子靶向治疗联合全脑照射为患者提供了新的个体化治疗模式。该研究设计39例靶向治疗联合全脑照射治疗非小细胞肺癌脑转移患者。用ARMS法检测组织EGFR突变与KRAS突变。并观察突变与治疗的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集山西省肿瘤医院2013年5月～2014年9月收治的经病理或细胞学检测及头颅MRI确诊的非小细胞肺癌脑转移患者39例。部分患者接受过化疗, 均未接受过靶向治疗及放疗。患者年龄60～80岁, 平均年龄68岁。男17例, 女22例。病理确诊为腺癌20例, 鳞癌9例, 大细胞癌5例, 鳞腺混合癌5例。按照脑转移的预后指数分级(RPA分级)1级10例,2级16例,3级13例。对患者均行组织EGFR突变检测及KRAS突变检测。EGFR突变者24例, 男8例, 女16例。EGFR19缺失者15例, EGFR21点突变者9例, KRAS突变者3例。两者均阴性者12例。按照ECOG评分标准, PS 0～1分者26例, PS2～4分者13例。

1.2 治疗方法16例口服吉非替尼250 mg/d,10例口服厄洛替尼150 mg/d,13例口服埃克替尼125 mg/次,3次/d。全脑放疗根据影响学先勾画出全脑靶体积PTV, 采用6mV-X线,共放疗40 Gy, 放疗第1天开始口服靶向药物。口服到死亡或合并有其他致命性疾病时停药。

1.3 疗效评价 治疗结束后1个月全面复查MRI, 此后每8周随访1次, 按照RESIST1.1标准评价近期疗效, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD),有效率(RR)=CR+PR, 疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。所有患者均进行了随访。

1.4 放疗不良反应评价 根据美国放射肿瘤组织中枢神经系统不良反应评价标准评价急性和晚期反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件进行统计分析。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析 根据RESIST1.1疗效评价, 对39例患者以颅内病变为标准, 进行疗效评价, 达CR3例, PR24例, SD11例, PD1例。有效率69.2%, 稳定率28.2%, 疾病控制率97.4%。EGFR基因突变阳性组24例, CR3例(均为女性EGFR突变阳性, KARS突变阴性), PR19例, SD2例, PD 0例。有效率91.7%, 疾病控制率100.0%。EGFR突变阴性组15例, CR 0例, PR5例, SD9例, PD1例。有效率33.3%, 疾病控制率93.3%。在EGFR基因突变阳性组与EGFR突变阴性组中,有效率与疾病控制率比较, 差异有统计学意义(P＜0.05)。对39例患者进行总体疗效评价CR3例, PR19例, SD5例, PD12例, 有效率56.4%, 疾病控制率69.2%。EGFR突变阳性组24例, CR3例, PR17例, SD3例, PD1例, 有效率83.3%,疾病控制率95.3%。EGFR突变阴性组15例, PR1例, SD2例, PD11例。有效率6.7%, 疾病控制率20%。在EGFR基因突变阳性组与EGFR突变阴性组中, 有效率与疾病控制率比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。总体EGFR突变率为61.5%。有报道显示非小细胞肺癌脑转移患者中, EGFR突变率较高,可高达63.0%。此项研究可能由于病例数较少, 故出现偏差,但差异无统计学意义(P＞0.05)。女性突变率高于男性, 差异具有统计学意义 (P＜0.05)。全组中位生存期11个月。其中EGFR突变阳性的中位生存时间为18个月, 阴性中位生存时间为8个月。RAP1、2、3级中位生存期分别为17、13、6个月。

2.2 不良反应 放疗中出现颅内高压加重者7例, 给用降颅压对症处理后症状消失。口服靶向治疗药物中最常见的不良反应为皮疹和腹泻,13例出现Ⅰ～Ⅱ度皮疹,7例出现Ⅲ～Ⅳ度皮疹,8例出现轻度腹泻,5例出现胃部不适,3例出现厌食,9例出现Ⅰ～Ⅱ度血液学毒性。

3 讨论

脑转移已成为影响NSCLC患者预后的关键因素, 且在整个诊治过程中约有30%～50%会发生脑转移。既往的治疗方法中单纯手术组平均存活时间为5～7个月, 单纯化疗组存活时间为3 ～5个月, WBRT是多发脑转移瘤患者的标准治疗[4,5], 也是姑息性治疗, 仅仅能将平均生存期延长至3～6个月[6]。且单纯放疗后颅内复发及颅内转移率较高, 很难再次行全脑放疗。据有关研究报道全脑放疗联合化疗也很难改善患者的预后。

随着EGFR-TKI分子靶向治疗的问世, 为非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。小分子酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)较易通过血脑屏障, 与ATP竞争性地结合EGFR, 从而抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移。尽管在脑脊液中的浓度亦较低。但可以选择性聚集于非小细胞肺癌的脑转移瘤病灶中, 故可有效治疗脑转移瘤[7]。联合放疗时, 可增加脑积液中的药物浓度, 有效率与疾病控制率均高。据有关研究显示：EGFR突变组有效率可高达84.0%, 明显高于无突变组[8]。本研究以多种理论为基础开展的,39例患者总体疗效评价有效率为56.4.1%, 控制率为69.2%。颅脑病变有效率为69.2%, 控制率为97.4%。在EGFR突变的21例患者中总体疗效评价有效率为83.3%, 疾病控制率95.3%；在颅脑病变中, EGFR突变组有效率为91.7%, 疾病控制率100.0%。可明显观察到小分子靶向治疗联合全脑照射有良好疗效, 且突变组较未突变组有效率与疾病控制率明显高, 差异有统计学意义(P＜0.05), 此项研究与相关研究疗效有所差异可能与吉非替尼和厄洛替尼穿透血脑屏障的比例不同有关。文献报道[9]：非小细胞肺癌脑转移患者中, EGFR突变率可高达63%, 此研究EGFR的突变率为61.5%, 基本相符。此研究还观察到患者的有效率及疾病控制率与突变类型、RAP分级、病理类型等因素有关,与性别、年龄无明显关系。

总之, EGFR-TKI联合全脑放疗对非小细胞肺癌脑转移患者较单纯放疗或单纯靶向治疗疗效较好, 尤其EGFR突变者。且耐受性好及不良反应小, 可供患者选择。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.15.113

2015-04-01]

030000 山西医科大学, 稷山县人民医院(程永红)；山西医科大学附属三院(韩福才)