周 峰 蔡鑫君 倪坚军 曹佳薇 徐颖颖

苦参碱类药物新型给药系统研究进展

周 峰 蔡鑫君 倪坚军 曹佳薇 徐颖颖

苦参碱类药物；新型给药系统；研究进展

苦参碱类药物主要包括苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱等一类独特的生物碱[喹里西啶生物碱，也称羽扇生物碱（tetracyclo-quinolizindine alkaloids）]。苦参碱首先在1958年被分离确认，此后几十年里，陆续从苦参中发现氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱、槐胺碱等。这些生物碱均具有较好的生物活性，但目前临床上仅有肌注型苦参碱注射液及以氧化苦参碱为主要成分的苦参素注射液应用于慢性肝炎，同时也存在着生物利用度不高、不良反应多等问题。因此，如何减少苦参碱类药物的不良反应，提高其生物利用度并实现其缓控释及靶向作用，已经成为研究热点。本文对苦参碱类药物近几年来的新型给药系统的研究进展进行综述。

1 理想的苦参碱类药物给药系统

理想的苦参碱类药物给药系统，应使不良反应尽量最小化，同时使其生物利用度尽量最大化，实现缓释和靶向给药。从药物毒副作用方面考虑，制剂所需的辅料应该是可生物降解的、低毒或无毒的，优化最佳给药体系以避免或降低药物引起的全身毒性。从生产制备前景方面考虑，理想的给药系统的制备过程必须操作简单方便、成本低，易于工业化大生产且能够重现，并且最终的产品性质稳定。从临床用药方面考虑，产品的配制过程需简单，方便临床使用。从患者角度考虑，产品的成本要低，给药时间要短，且周期长，不良反应小。

2 脂质体

脂质体作为苦参碱类药物的载体，对提高药物稳定性，降低药物毒性，发挥缓释作用具有很大益处，且具有靶向性和淋巴定向性。由于脂质体普遍存在包封率低、稳定性差等问题，不利于保存和临床的使用。Du等[1]比较了影响包封率的因素，研究表明用pH梯度法可使脂质体的包封率达50%以上。李莎等[2]选用硫酸铵梯度法即主动载药法制备苦参碱脂质体，并通过正交试验优选最佳方法，提高了脂质体的包封率，优化后的工艺，测得的包封率为50.68%。胡鹏翼等[3-5]通过进一步比较不同的主动载药法对槐定碱脂质体包封率的影响，确定了采用pH梯度结合逆向法能够显著提高脂质体的包封率，其制得的槐定碱脂质体包封率可达93.27%。同时为了提高脂质体的稳定性。仵文英等[6]进一步研究发现，在冷藏条件下，苦参碱脂质体更稳定，其在体外的缓释作用更好。研究结果显示，4℃下放置9个月的苦参碱脂质体渗透率为（10.7±0.1）%，其体外释放规律符合Higuchi方程，而室温放置的苦参碱脂质体从第6个月开始就已经发霉变质，有黑色絮状沉淀的出现。因此，将苦参碱脂质体在冷藏条件下贮存，将显著提高其稳定性。

脂质体具有良好的靶向性，其中纳米脂质体能显著提高槐定碱在肝和脾中的靶向性，尤其是在肝中的靶向性[7]。氧化苦参碱脂质体具有肝靶向作用，能够抑制肝纤维化，其在体内外实验研究中发现其具有保护肝纤维化的小鼠，避免四氯化碳对其的诱导作用[8-10]。同时，Li等[11]研究表明苦参碱脂质体在体内和体外均具有抗HBV的作用，且其抗HBV的作用优于普通苦参碱。

隐形脂质体又称长循环脂质体，能够延长脂质体在血液中的循环时间，延长药物半衰期。利用聚乙二醇（PEG）与磷脂分子结合形成的PEG衍生化磷脂是PEGs脂质体中最常见的类脂衍生物，其因无免疫原性，价格合理而格外受到重视，为长循环脂质体中最重要的研究方向。Wu等[12]通过苦参碱隐形脂质体在大鼠体内的药代动力学和组织分布的研究表明，相比常规苦参碱和苦参碱溶液，苦参碱隐形脂质体能明显改变其在血浆和组织中药代动力学的定位，这一研究表明苦参碱隐形脂质体具有靶向性和定向性。同时为增强靶向性，Liu等[13]成功制备用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（GRD）修饰的苦参碱长循环脂质体，增强了苦参碱在肿瘤细胞中的抗增殖和促凋亡作用。这一研究为进一步研究苦参碱在体内的药代动力学提供了方向。因此，将苦参碱类药物制备成隐形脂质体，以延长药物在体内循环时间，从而发挥更好的抗肿瘤效果。

同时在经皮给药系统中，醇质体作为一种稳定的透皮载体，其流动性及变形性都很强，包封率较高，能显著增强药物对皮肤的渗透性。Zhou等[14]。采用跨膜pH梯度的方法成功制备了苦参碱醇质体，其在体外具有抗癌作用。刘星言等[15]制备的苦参碱醇质体，与苦参碱其他制剂相比，苦参碱醇质体的24h透皮累积量最大。因此，苦参碱醇质体在体外实验中能增加苦参碱的经皮渗透性。在此基础上，危红华等[16]进一步研究发现，将苦参碱和氧化苦参碱制备成二元醇质体凝胶剂后，透皮累积量明显高于醇质体凝胶剂，是醇质体凝胶剂的1.4倍，可用于治疗局部过敏性炎症。以上结果说明，醇质体能将药物传递至皮肤深层，甚至透过皮肤，因而苦参碱类醇质体在局部用药和药物经皮吸收方面具有很好的应用前景。

3 纳米粒

纳米粒作为苦参碱类药物的载体，可实现靶向给药和缓释给药，提高药物的生物利用度，降低药物毒副作用。吕佳等[17]用超声分散法制备苦参碱固体脂质纳米粒，其分布均匀，平均粒径155nm，平均包封率较高为82.8%，该处方工艺稳定可靠，有很好的应用前景。郑智武等[18]用磁性聚乳酸-羟基乙酸为材料，制备氧化苦参碱纳米粒，该纳米粒中氧化苦参碱释放缓慢，其体外释放符合Ritger peppas方程，并且温度不会影响氧化苦参碱的药性。多个研究发现，氧化苦参碱纳米粒缓慢释药，且具有一定的肝靶向性，同时显示出体外抗肿瘤活性[19-20]。李艳辉等[21]研究苦参碱纳米粒在小鼠体内心、肝、脾、肺、肾等组织的分布，结果表明苦参碱纳米粒和苦参碱溶液的肝靶向效率分别为42.78%和21.55%，相对摄取率6.31。纳米粒冻干针剂的肝靶向效率是苦参碱溶液的1.99倍，该结果说明苦参碱纳米粒具有良好的肝靶向性。因此，纳米粒将成为苦参碱类药物肝靶向给药系统的重要载体。

4 微乳

微乳是水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系，具有粒径小、透明、稳定等优点。魏红等[22]研究表明微乳中苦参碱以零级动力学透过皮肤，苦参碱微乳经皮给药与苦参碱注射液腹腔注射相比，血药浓度更稳定，具有广阔的开发应用前景。吕建华等[23-24]发现苦参碱微乳可以预防创伤性瘢痕增生，而且临床上还可以作为预防肺纤维化，且该制剂对小鼠急性CCl4肝损伤具有保护作用，且呈一定剂量依赖性。潘玉等[25]考察油相等多因素对微乳形成的影响，寻找最佳表面活性剂和助表面活性剂的微乳处方，将苦参碱制成更具安全性和和可靠性的O/ W型口服微乳，从而增大载药量，提高稳定性，为临床上进一步研究提供了可能性。傅春升等[26]通过固体吸附材料的优选，制备了苦参碱固体自微乳颗粒，为水难溶性药物的开发提供一个新方法、新思路。李洪松等[27]筛选出了苦参碱自微乳的最佳处方，制备的苦参碱自微乳为O/W型微乳，流动性和稳定性均较好，为苦参碱自微乳制剂的进一步研究奠定基础。以上研究结果说明，以微乳作为苦参碱类药物的载体，具有稳定吸收完善，靶向释药等特点，具有很大的发展前景。

5 微球

微球指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形，一般制备成混悬剂供注射或口服用。Miao等[28]制备了含氧化苦参碱持续释放的微球，其包封率高达70.14%，其体外释放表明，84.63%的氧化苦参碱从微球中释放需240h，其释放规律符合Higuchi方程。倪晨等[29]通过氧化苦参碱微球器官靶向性的研究发现，氧化苦参碱微球具有良好的肝靶向性，其含量远高于其他脏器。同时，研究[30]发现以聚乳酸为载体，制备可注射用苦参碱缓释亚微球（粒径0.1～1μm），可延长药物作用时间，减少给药次数，对实验性增殖性玻璃体视网膜病变的发生和发展具有明显抑制作用。刘丹岩等[31]进一步研究发现，苦参碱聚乳酸微球体外缓释672h，累积释放百分率为87.93%，缓释作用明显。同时，苦参碱聚乳酸微球6mg在注药7天后出现轻微的视网膜毒性反应，安全剂量较大，在防治增生性视网膜病变上具有广阔的前景。以上研究结果表明，苦参碱类微球一方面可以通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的，另一方面可以集中于靶区逐步扩散释出药物从而起到靶向治疗的作用，从而充分发挥苦参碱类药物的抗肿瘤、抗病毒作用。

6 其他制剂

苦参碱在其他给药系统中也有较多的研究进展，包括原位凝胶、口服结肠靶向制剂等。刘粤疆等[32]以脱乙酰结冷胶和海藻酸钠为基质制备苦参碱眼用原位凝胶，该制剂安全，无刺激性，能延长苦参碱与角膜接触时间，提高苦参碱在眼部的生物利用度，并且明显抑制非感染性炎症的进一步恶化。通过不断的深入研究，苦参碱原位凝胶有望在眼科临床发挥更好的作用。口服结肠定位片可用于肠道疾病的局部治疗，并改善易受消化道酶破坏药物的口服吸收。张勇钢[33]将苦参碱制成以魔芋胶和羟丙甲纤维素为衣膜材料，压制包衣的结肠定位缓释片，使药物主要在结肠定位释放，减少药物在胃、肠道上段的释放。谢兴亮等[34]通过对片芯处方，包衣处方的筛选，制得pH敏感型苦参碱靶向微丸制剂。该微丸在结肠液中累积释放率高达95.3%，且质量稳定，具有良好的结肠靶向释药性能。以上研究表明，苦参碱结肠靶向给药系统可提高疗效以及减少药物对胃肠道的刺激和毒副作用，具有很好的应用前景。刘艳华等[35]用熔融法制备载苦参碱的魔芋葡甘聚糖多孔杂化水凝胶缓释胶囊，该胶囊能够持续释放12h，在12h累积释放率达95%以上，且其释药行为符合Higuchi释药模型，为良好的缓控释制剂。同时，祝志贤等[36]以羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素为骨架材料，制备了一天给药两次的苦参碱缓释片，其体外释药曲线符合Higuchi方程，缓释效果明显，其缓慢释出苦参碱，延长了达峰时间，血药浓度变化平缓，达到更好的治疗效果。

7 展望

脂质体、纳米粒、微球、微乳可提高药物的靶向性或延缓释药速率，增强疗效，减少不良反应。但是，这些新型给药系统依然存在着许多不足：如醇质体虽然具有很好的皮肤渗透性，但是药物容易渗漏，不稳定，且应用于中药经皮给药系统尚处于初级阶段；纳米粒中存在着药物的载药量低，稳定性差以及优化纳米药物合成技术的问题。

随着对新技术与新材料的不断研发，同时对苦参碱类药物新的药理作用方面研究的深入，将会有更多的苦参碱类药物新型给药系统从实验室研究阶段走向临床应用阶段，从而发挥越来越重要的作用。

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（收稿：2014-08-30 修回：2014-09-29）

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