李金，唐其柱，张文斌，胡哲夫，向仕钊，刘高瞻

· 综述 ·

糖原合成激酶-3在心血管疾病中的研究进展

李金，唐其柱，张文斌，胡哲夫，向仕钊，刘高瞻

糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）在体内广泛表达，属于丝氨酸/苏氨酸激酶，在1980年其首次被确认具有调控糖原合成的作用，是一种糖原合成的限制酶。基于部分肽链的测序结果，在1990年GSK-3第一次被克隆合成[1]。GSK-3高度保守，在其蛋白激酶结构域上苍蝇和人类显示＞90%同源性序列[2]。GSK-3家族已知有两个亚型为GSK-3α（51KD）和GSK-3β（47KD），二者激酶结构域有98%的同源性，而其激酶结构域非常高的同源性也限制了各亚型特异性的小分子抑制剂发展前景。大量研究表明GSK-3参与调控多种心血管疾病的病理过程，如心肌老化、心肌细胞增殖、缺血性损伤与心肌肥厚及纤维化。因此本文重点阐述GSK-3各异构体生物化学特征，及其在心血管疾病中的作用。

1 GSK-3异构体的功能差异

尽管GSK-3的各亚型功能相似，但也有部分不同：①只有GSK-3β亚型可ser389/thr390位点磷酸化；② GSK-3β具有特异性的神经元剪接插入位点AA-13。GSK-3各异构体除上述差异外，两种亚型敲除的表型也不同，如GSK-3β全身敲除小鼠是胚胎致死性，但GSK-3α敲除小鼠出生时正常，且存活几年。两种异构体也有各自的信号转导机制，缺失GSK-3β的细胞抑制核因子κB的激活，而敲除GSK-3α的细胞无明显变化。与多数的蛋白激酶不同，在静息状态细胞中GSK-3通常处于活化状态，受到各种刺激后失活。GSK-3可通过N-末端的丝氨酸残基磷酸化而参与负性调控，且GSK-3α的修饰位点为Ser21，GSK-3β的修饰位点为Ser9。除了上述的调控方式，GSK-3的活性还可通过酪氨酸的磷酸化而呈正性调控（GSK-3α为Tyr 279，GSK-3β为Tyr216）[2-4]。……