刘 丽，张 腾，陈 瑜

动脉粥样硬化病变过程主要包括低密度脂蛋白及其代谢产物在内皮下空间的积累，巨噬细胞的浸润和血管平滑肌细胞的迁移与增殖。继而导致血管内膜增厚、斑块形成、血管重塑和冠脉堵塞，造成急性心肌梗死。脂质代谢紊乱和炎性反应在动脉粥样硬化的病理过程中起到很重要的作用［1］。在动脉粥样硬化的诸多发病机制中，炎症和氧化应激的机制受到了较多研究者的认同，近年来免疫系统在动脉粥样硬化发病过程中的作用越来越受到重视，本文重点关注固有免疫系统和适应性免疫系统在动脉粥样硬化发病中的作用。

1 固有免疫效应器与动脉粥样硬化

1.1 单核细胞与巨噬细胞 单核细胞和巨噬细胞是固有免疫系统的重要组成部分。动脉粥样硬化斑块局部含有的免疫细胞主要巨噬细胞、部分的T细胞和少量的B细胞［2］。之前的研究大多认为巨噬细胞都是由血液中的单核细胞分化而来，血液中的单核细胞进入血管内皮下似乎预示了之后巨噬细胞的产生，然而最近的一项研究显示，在鼠的动脉粥样硬化斑块中，巨噬细胞数量的增加主要是依赖粥样硬化斑块局部巨噬细胞自我增殖［3］。巨噬细胞有许多重要的功能，包括分泌细胞因子、趋化因子、组织因子等［4］。此外，巨噬细胞还表达具有免疫调控功能的ToII样受体（ToII－Iike receptor，TLR）、模式识别受体（pattern－recognize receptor，PRR）、清 道 夫 受 体 （scavenger receptor，SR）［5］。SR对于巨噬细胞识别氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）是必需的。有实验研究显示，在动脉粥样硬化发病的早期，巨噬细胞的吞噬与凋亡能够减缓动脉粥样硬化的进程，但是在动脉粥样硬化晚期的病变中，巨噬细胞的凋亡与其吞噬功能的缺陷又能够促进坏死的形成［6］。动脉粥样硬化斑块局部存在3种不同巨噬细胞的亚型：M1、M2、M4。M1型是主要受到脂多糖和γ干扰素的刺激分化来的，M2型主要是受到白细胞介素－4的刺激而产生的，M4型主要是受到趋化因子－4的刺激所产生的［7］。M1型巨噬细胞具有促进炎症发生的作用［8］。同时还能促进斑块的扩张与不稳定，M2型巨噬细胞具有抗炎的作用，例如清除凋亡的细胞，通过分泌转化生长因子－β（TGF－β）抑制免疫细胞的招募。M4型巨噬细胞可能具有促进动脉粥样硬化发生的作用，同时它与M1型和M2型是显著不同的，M4不能表达清道夫受体CD163，CD163在斑块出血时可有效清除血红蛋白［7］。也有研究显示M2型巨噬细胞既能促进又能抑制动脉粥样硬化的发生［4］。

1.2 肥大细胞与中性粒细胞 肥大细胞是固有免疫系统的组成成分，在动脉粥样硬化早期和晚期的病变区域中均发现有肥大细胞的存在，肥大细胞缺陷的小鼠发生动脉粥样硬化的几率显著降低。动脉粥样硬化斑块局部的肥大细胞能够产生肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素－6（IL－6）、γ干扰素（INF－γ）。具有动脉粥样硬化病变倾向的小鼠，若其肥大细胞表达IL－6、INF－γ的功能特异性缺陷，则其粥样斑块的程度减轻，斑块减小。此外，肥大细胞还能促进血管的生成［9］。另有研究显示，给敲除了TNF、IL－6、INF－γ基因的小鼠移植野生型小鼠的肥大细胞，发现肥大细胞分泌的肿瘤坏死因子TNF、IL－6、INF－γ都能够促进内皮细胞分泌黏附分子，如细胞间黏附分子－1（ICAM－1）、血管细胞间黏附分子－1（VCAM－1）、E－选择素（E－seIectin）、P－选择素（P－se－Iectin），且黏附分子DNA和mRNA的水平都有上调，这在动脉粥样硬化的病变过程中起到十分重要的作用［10］。中性粒细胞在早前的研究中所占到的篇幅并不大，然而最近有学者研究发现，中性粒细胞与血液的凝固能力密切相关，血液的凝固性与中性粒细胞的活性增高、氧化应激增强、中性粒细胞在斑块局部的浸润和凋亡有关。血液的凝固能力改变在动脉粥样病变的不同阶段有不同的影响，提示选择性使用抗凝药物可能对预防栓塞产生较好的效果［11］。中性粒细胞还能产生一系列的炎性介质，例如穿孔素（PTX）、绿过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞胞外诱捕网络（NETs）。MPO是一种酶，能够催化活性氧族的形成，例如氧化低密度脂蛋白和自由基，自由基能够损伤组织。MPO的另一个作用是招募循环中的中性粒细胞进入到斑块的局部。近来有研究在动脉粥样斑块中观察到有NETs的存在，而且发现NETs可能参与了血栓的形成［9］。

1.3 非传统的效应器：血小板 血小板作为固有免疫系统的成分，是动脉粥样硬化严重并发症的介导因素，在动脉粥样硬化的发病过程中，通过受损血管壁上的内皮细胞、免疫细胞的相互作用，成为斑块形成过程中各个阶段炎症反应的效应器，在动脉粥样硬化的最早病变中，血液中单核细胞与内皮细胞在富含血小板的区域发生相互作用，在此疾病的晚期，血小板分泌多种炎性因子，这些炎性因子能够加速动脉粥样硬化的进程，使其从一个慢性病变转变成急性病变，导致斑块的不稳定性或破裂以及血栓的形成，此外血小板通过控制血管壁细胞的分化与增殖的慢性炎症过程，参与了血管壁的再造［12］。血小板的这些作用也为临床治疗动脉粥样硬化提供了一些新的思路。

1.4 细胞因子 细胞因子参与了动脉粥样硬化的慢性病变直到复杂的粥样斑块的形成过程，最终形成严重的栓塞综合征，例如心肌梗死或者中风。有破裂倾向的斑块，其特点是较薄的纤维帽下面有大量沉积的脂质中心，而且积累了大量的炎性细胞因子，炎性细胞因子能够介导具有免疫效应的细胞浸润与沉积，导致纤维胶原的翻转，促进泡沫细胞的形成，从而控制斑块的临床表现［13］。

1.4.1 炎性细胞因子 动脉粥样硬化发病炎症的机制已得到较大程度的认可，炎性细胞因子对于促进动脉粥样硬化的发生有十分重要的作用。TNF－α这种炎性细胞因子的过度产生会促进动脉粥样硬化炎症反应的发生［14］。有研究显示，TNF－α能显著上调低密度脂蛋白（LDL）跨内皮细胞的细胞转运，并且促进LDL在血管壁上的滞留，因而加速了动脉粥样硬化的发生，这个过程是通过两个普遍存在的转录因子NF－κB和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR－γ）之间的相互协调作用而产生的［15］。白细胞介素－1（IL－1）是一种强有力的致炎因子，有学者研究显示，给apoE KO的小鼠注射一种具有中和IL－1α效应的抗体疫苗，结果显示，粥样斑块在降主动脉减少了50%，在动脉底减少了37%，动脉上巨噬细胞的浸润减少了22%，血管外膜的炎症也减少了，具体表现为外周动脉渗透得分减少了54%，VCAM－1、ICAM－1的表达也减少了。这项研究显示，主动免疫IL－1α不仅能够降低炎症反应，还能够减缓动脉粥样硬化的进程［16］。白细胞介素－17A（IL－17A）是Th17细胞分泌的主要细胞因子，尽管目前其功能备受争议，但它的功能可能更倾向于促进动脉粥样硬化的炎症反应［17］。

1.4.2 抗炎细胞因子 和炎性细胞因子相反，具有抗炎效应的细胞因子可能抗动脉粥样硬化，有研究发现，在低密度脂蛋白受体（LdIr）敲除的小鼠动脉粥样硬化的模型中，白细胞介素－19（IL－19）具有强有力的抗动脉粥样硬化作用，具体机制包括影响Th1／Th2的极化，减少巨噬细胞的浸润等［18］。对高胆固醇血症的小鼠显示，白细胞介素－10（IL－10）能够抑制新内膜的生成［19］。另有研究显示，IL－10能促进巨噬细胞对脂质的吞噬和溢出，因而减轻动脉粥样硬化中的炎症和凋亡，骨髓源性巨噬细胞分泌的IL－10具有强有力的抗动脉粥样硬化能力［20］。

1.4.3 趋化因子 趋化因子是细胞因子的一种，同时也是一种固有免疫效应器，趋化因子被认为是参与了动脉粥样硬化的所有阶段，在动脉粥样硬化病变的各个阶段，巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞都能够表达CXCL10。CXCL10和ApoE双基因敲除的小鼠相比于ApoE KO的小鼠，其动脉粥样硬化的发生大大减少，斑块也大大减小。CXCR3和ApoE双基因敲除的小鼠相比于ApoE KO的小鼠，其粥样斑块的发展也大大减慢。同时斑块局部Treg细胞的数量增加［21］。Treg细胞被认为对动脉粥样硬化的病变起到保护作用［22］。体内抑制CXCL10作用的试验被证实能够抑制动脉粥样硬化的进程。给ApoE KO的小鼠使用CXCR3特异性的拮抗剂，其效应与CXCR3和ApoE双基因敲除的小鼠相似［21］。CCR2的作用不仅仅在于招募血液中的单核细胞，在高脂血症的情况下，CCR2还能够促进Ly6Chi单核细胞从骨髓中外出。CXCR6存在于一种T细胞上面，是趋化因子CXCL16的受体，CXCL16具有趋化作用以及清除oxLDL的能力，CXCR6＋T细胞在激活的情况下能够大量表达TNF－α，基因敲除CXCR6＋能够显著减少apoE KO小鼠粥样斑块的形成。基因敲除CCR7能够减少高胆固醇血症小鼠动脉粥样硬化形成［23］。

2 适应性免疫反应器与动脉粥样硬化

2.1 T细胞 T淋巴细胞是适应性免疫系统的重要组分。许多人类和鼠类的研究显示，T淋巴细胞能促进动脉粥样硬化斑块局部的炎症，导致斑块的恶化和重塑，抗原提呈细胞能够表达共刺激分子，T细胞能够表达共刺激分子受体［24］。TNF／TNFR家族的共刺激分子受体与配体能促进T细胞的激活与存活，而且能够诱导效应T细胞和记忆T细胞的分化和功能，在动脉粥样硬化相关的免疫反应中具有重要的作用［25］。另有鼠的实验研究显示，树突状细胞（能够表达共刺激分子）连接上特定的抗原然后接受一种减少共刺激分子的处理能够减轻动脉粥样硬化，而其可能的机制是诱导 T细胞的耐受［26］。

2.1.1 T辅助细胞 T辅助细胞主要包括Th1、Th2、Th17。它们在动脉粥样硬化的过程中起着很重要的作用。都是由幼稚型的T细胞分化而来［27］。Th1与Th2所引起的免疫反应之间的平衡可能影响许多炎症性疾病，包括动脉粥样硬化，有研究显示，Th1倾向于促进动脉粥样硬化的发生，Th2倾向于对动脉粥样硬化病变起保护作用［28］。近来也有新的研究显示，活化的Th2细胞不介导保护动脉粥样硬化的反应［29］。ox－LDL倾向于促进幼稚型T细胞向Th1细胞分化，也就减少了其向Th2细胞分化的可能［27］。

2.1.2 Treg细胞 Treg是适应性免疫系统不可缺少的一部分，在抑制炎症和促进动脉粥样硬化的免疫反应中起着十分重要的作用，Treg通过以下几个方面来抑制免疫效应，第一种已经被证实的机制就是其能够分泌抗炎的细胞因子，例如IL－10、TGF－β和白细胞介素－35（IL－35），有研究已经证实IL－10和TGF－β对动脉粥样硬化具有保护作用。另一种机制是Treg能够抑制具有促进动脉粥样硬化的效应T细胞的作用。而且相对于野生型的小鼠，apoE KO小鼠体内的Treg的数量较少，暗示功能减弱的Treg与效应T细胞之间的不平衡［30］。在apoE和FcγR双敲除的小鼠模型中，动脉粥样硬化发病减少，而这与Treg细胞数量的增加，其表达IL－10和 TGF－β增加有关［31］。有研究显示，Treg与Th17细胞之间的平衡在动脉粥样硬化的病变中具有很重要的意义，急性心肌梗死的患者Th17的数量显著增加，Treg／Th17的比例显著下降，Treg的数量减少，Treg与Th17的比例与动脉粥样硬化和急性心肌梗死有很大关联［32］。

2.2 B细胞 B细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，它最早是在血管的外膜被发现的［33］。近来有研究显示，在没有其他任何一种淋巴细胞存在的情况下，B2细胞可以单独促进动脉粥样硬化的发展，在有T细胞和其他的淋巴细胞存在的情况下，B2细胞也能显著促进动脉粥样硬化的发展，这项研究显示，去除B2细胞可能成为抑制动脉粥样硬化发展与恶化的方式［34］。而B1细胞通过分泌IgM在动脉粥样硬化的病变中具有保护作用［35］。

3 免疫机制的阐明与防治动脉粥样硬化的前景

近年来，研究者对于动脉粥样硬化发病中所涉及免疫机制的重视，有助于从免疫学的角度防治动脉粥样硬化。越来越多的证据显示，免疫系统组分的改变会影响到动脉粥样硬化过程中脂质的积累、黏附分子的表达、单核细胞的分化、巨噬细胞的吞噬等。现有治疗动脉粥样硬化的药物如降脂药、抗凝药、溶栓药效果单一且都是对症治疗，因而不够理想。而在中医学“病证结合”“辨证论治”“整体观念”的指导下，中医药治疗动脉粥样硬化具有多靶点、多环节、多途径的优势，而其对免疫系统的调节也是整体的。中医药防治动脉粥样硬化可能推动对动脉粥样硬化发病的新认识。

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