肖 飞

·述 评·

转化医学是实现精准医学的必由之路
——思考精准医学、循证医学及转化医学之间的协同关系

肖 飞

进入21世纪，医学领域有两大理念革命诞生，第一个是转化医学，第二个是精准医学。转化医学促进基础研究科学家、临床医生、学院及药企合作，将研究成果向临床应用转化。但是，以药品及医疗器械注册为目标的转化医学运动，并没有达到预期效果，即使实现了注册获批，多数药品在真实世界的临床疗效也不超过50%。许多转化成果仅仅是给医药企业带去经济效益，而为患者创造的价值有限，甚至给社会增加了负担。究其原因发现，基于对疾病模糊的诊断、模糊的评估、模糊的分期、模糊的预后而开展的基础及临床转化医学研究成果，无法实现对疾病100%有效控制、无法实现治愈、无法实现患者利益的最大化。因此，必须思考转化医学新的目标。精准医学(precision medicine)的真谛是从分子生物学本质思考疾病，依据驱动因子(molecular driver)将疾病重新分类，以驱动因子为靶向，寻找并验证治疗手段，在精准诊断的基础上，实现对疾病精准的评估、精准分期及精准治疗。实现对疾病的重新分类，需要利用循证医学手段，基于系统生物学理念，建立个人信息港，结合生物学样本，形成健康大数据体系。不难理解，精准医学是医学科学的最高境界，转化医学应该以精准医学为目标。而实现精准医学的过程，需要基础研究和临床的结合，医学、社会学、环境学、现代信息技术跨学科的合作，政府、社区、家庭、企业的合力，推动研究成果向应用转化。因此，精准医学是转化医学的目标，循证医学是转化医学的手段，转化医学是实现精准医学的必由之路。

精准医学；循证医学；转化医学；疾病分类；大数据信息港；治愈；疾病分期；疾病评估；医源性基因突变

2013年，250余位来自全国多学科的教授参加了一个现场调查，其中一个问题是“当一个新药被批准上市，其随机对照试验(randomized controlledtrial，RCT)研究结果提示疗效可达60%”，患者询问:“医生，这个药会对我有效吗?”作为医生的您会如何回答?大多数医生无奈地选择了“应该有效，因为这是新药”及“无法预测，看你的运气”这2个答案[1]。对于患者个体而言，一个药品只可能是有效(100%)或无效(0%)，而赖以当今循证医学研究数据而实施的转化医学，无法提供准确答案。

为什么同样的诊断、同样的病程、同样病情的患者，在同样的治疗下，其疗效及转归却不一样，甚至还差异极大。

要回答这些问题，我们必须转换思维方法。爱因斯坦说过“我们总是在发生问题的层面上寻找解决问题的方法，这是无济于事的(significant problems we face can not be solved at the same level of thinking we were at when we created them)”。

1 循证医学及其局限性

循证医学起源于20世纪80年代。它将可获得的最好的基础及临床证据，与医生的经验、患者的价值相结合，应用于临床实践，为患者制订治疗方案、实施最佳的治疗。循证医学在全球的推动，促使了临床医生超越传统的经验医学，实施以最佳研究证据为依据的临床实践，从直觉走向科学。

循证医学强调将可获得的最佳证据作为主要依据，因此研究证据的正确性显得尤为重要。然而，随着时间的推移，人们逐渐发现，循证医学所推崇的RCT研究存在不少弊端和局限性。首先，很多疾病的诊断存在问题，试验入组的患者所患疾病的本质不一致，导致研究结果不可靠。

以类风湿关节炎为例，2010年美国和欧洲抗风湿病联盟都公布了“新的类风湿关节炎诊断标准”。针对这一新的标准，许多学者开展了验证研究，结果显示，这一诊断标准的假阳性率达到20%以上，其中有超过10%的患者自愈，还有10%的患者“转为”其他疾病，例如干燥综合征、红斑狼疮、银屑病关节炎等[2-3]。可见，这一诊断标准并不能对疾病准确地分类，以这样的诊断标准为依据而开展的临床试验，无法准确地评价治疗手段。因此，不足为怪，几乎所有类风湿关节炎治疗药物的临床有效率均为60%～70%，对真实世界中的个体患者而言，预测其疗效及安全性是无法实现的。

当今的循证医学过分强调了研究方法学的等级，而忽略了证据本身的可靠性及准确性，导致研究的根基动摇。同时，RCT研究已沦为药企的药物注册工具，仅仅比较2种药物之间的统计学差异，脱离了临床实际。研究显示，所有生命科学研究结果的“半衰期”为40年[4]；然而，分析多种疾病的治疗指南或推荐显示，有的依据循证医学制定的治疗指南的半衰期仅为10年[5-6]。

Cancer Discovery杂志在2013年发表了Andrulis等[7]研究文章。文章报道了7例多发性骨髓瘤患者的治疗结果。按照治疗指南，医生以一线用药起步，若无效或复发，换以二线用药，并以此原则类推；其中，3例接受了四线用药治疗。4年随访显示，临床疗效有显著的差异，但是患者均处于缓解与复发的循环。基因研究显示，7例均在治疗过程中出现了鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)V600E基因变异，这一新的基因变异同50%的黑色素瘤相同。虽然这些患者都符合多发性骨髓瘤的诊断标准，但多发性骨髓瘤不是一种疾病，若用统一方案治疗，疗效的不一致是必然的，如同抗生素滥用导致“耐药菌群”的出现一样，指导原则引领下的治疗，导致了肿瘤新的基因突变，产生了新的驱动因子(molecular driver)，新的“医源性基因突变”及“旁路信号传导通路”诞生。因此，在模糊诊断的基础上，机械地按照以RCT研究为依据的指导原则治病，如同按菜谱炒菜，不但无法达到治愈疾病的效果，还会给患者造成伤害。

之所以会出现这种诊断上的错误，主要是因为人们对疾病的认识仍然停留在初级阶段，甚至世界卫生组织对于疾病分类及诊断采用的国际疾病分类，仍大多沿用依据症状、部位及器官的方式命名。然而，诸如类风湿关节炎、多发性骨髓瘤、慢性肾病及糖尿病的名称，仅仅反映了一种功能状态，无法反映病因及发病机制，无法提示临床医生根据疾病的驱动因子实施治疗。同时，简单地将疾病粗浅地划分为早、中、晚或是轻、中、重，导致了模糊诊断基础上的模糊评估及分期，常常对治疗的指征、病情判断及疾病预后起误导作用。基于目前循证医学研究手段及思维方法实现的基础到临床的转化，大多仅满足产品注册的标准，临床效益十分低下。

2 转化医学的实践及启示

转化医学的最初定义是将不同阶段的基础研究成果转化成可用于临床的产品。之后，学者们将转化医学及范畴定义为:利用先进的科学方法及技术、跨学科协同、多机构合作，弥合基础研究与临床医学间的鸿沟；探索医疗健康领域的新科学方法及技术；实现实验室到临床，以及临床到基础之间更好的知识、信息及专家的交流合作[8]。

转化医学与循证医学结合，推动了基础研究成果向临床应用的转化，加强了科学家们的转化意识，并与药政部门协同，制定了转化医学的路线图及标准。但是，转化医学的效果并不理想，新药注册的RCT研究多在脱离临床实际的情境下玩弄统计学游戏，得出的结果常常与临床实践脱节。

近期，有2种新药陆续在欧美上市，而2个昂贵药物的不同命运，折射出转化医学的不同效果。一种名为阿柏西普(Zaltrap)，用于治疗结肠癌，能将患者的存活时间从12个月延长至13.5个月，与对照药比较，有统计学意义，获得药政部门批准，成功转化上市。作为新药，标价达20万美元/年，比现有药物的价格贵1倍；另一种药名为依伐卡托片(Kalydeco)，用于治疗囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)，能有效改善患者的呼吸功能并减少感染，但其花费是37万美元/年。2种药物都价格不菲，但阿柏西普受到了医学界的抵制，相反依伐卡托片却受到了欢迎。原因在于，依伐卡托片能够精准地针对CF一个亚群患者的发病机制[囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因G551D亚群变异，CFTR转运蛋白无法“打开”，是CF已知1 900种基因变异中的一种]，“打开”转运蛋白，从而精准地进行靶向治疗，使全球约7万例CF患者中的约3 000例这一亚群的患者100%获益[9]。依伐卡托片因此成为了转化医学的经典成功案例。

因此，转化医学实践的成功与否，不能以科研成果转化的产品是否获批、是否应用于临床为标准及目标，应该以转化的产品能为临床解决多少问题，能给医生及患者带来多少价值评判。转化医学需要新的目标、方向及标准。

3 肿瘤治疗的演变及精准医学的诞生

自希波克拉底根据癌症的外观，将其命名为“螃蟹(carcinoma)”后，这一可怕的名字代表着恐惧，意味着死亡。医学界曾将传统的化疗比喻为“无准星”的机关枪。而随着癌症基因组学、蛋白质组学、代谢组学、信号组学、临床标志物研究，找到具有共性的疾病驱动因子，将癌症精准地分类，为精准的治疗创造了条件。

21世纪之前，医生根据组织病理，将非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌，但这些细胞学分类对病情判断、治疗手段选择、疗效评估及预后等意义不大。如果有人不幸罹患非小细胞肺癌，医生只能选择化疗方案，不仅效果差，患者还需承受严重的不良反应，预后极其不佳，5年存活率小于10%。如今，同样的组织病理，不仅显示传统的组织分型为非小细胞肺癌，还可更进一步提供癌症驱动因子及信号传导通路的信息，如大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(v-ki-ras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、蛋白激酶B、磷脂酰肌醇激酶催化亚单位A、BRAF，并依据携带的驱动因子将患者分成亚群，作出精确的诊断。医生们能结合临床，制订特异性的精确治疗方案，并依据临床及分子标志物的变化，精确调整治疗方案，使患者达到临床缓解，并避免药物不良反应。在如此精准分类的非小细胞癌的体系下，患者的5年临床缓解率达到60%以上[10]。

肿瘤的分类已根据驱动因子超越了传统诊断，并针对此驱动因子及信号传导通路，实施了精准的靶向治疗。因此，我们不禁思考，为什么不能将治疗肿瘤的理念应用到其他疾病的诊断及治疗，为什么不把疾病精准分类基础上的精准医学设定为转化医学的目标。

4 迈向精准医学的必然

科学的革命往往包括2个方面，一个是科学技术的革命，二个是科学理念的革命。需要在拥抱技术革命的同时，推动理念的革命(paradigm shift)，因此需要重新思考循证医学、转化医学及精准医学的真谛及其协同关系。

2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发表文章，提出“迈向精准医学”的倡议[11]。在对疾病重新分类的基础上，对具有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的诊断、评估、预测、治疗和预防，辅助患者恢复健康，实现患者的价值最大化，这是精准医学的精髓。

类风湿关节炎患者虽然临床表现相似，但预后、病程及对治疗的反应却并不相同，传统概念上的类风湿关节炎不是一种孤立的疾病，它与过敏性结肠炎、系统性红斑狼疮、银屑病共享许多DNA变异及信号传导通路有关。所有人“穿一套衣服”的治疗方式，仅能使一半人受益。所以，我们需要对类风湿关节炎更为精准的理解和分类。

多发性骨髓瘤的细胞学形态及临床表现只是表象，如果按照脱离疾病本质的评估及分期而实施“菜单样”治疗，会陷入缓解、复发、加重、再缓解、再复发的怪圈，并造成肿瘤新的变异，直至死亡。

因此，与当年William Harvey勇敢地对自己亲人实施解剖，发现了循环系统一样，我们必须有勇气超越“尸体解剖”，迈向“基因及信号传导解剖”，以系统生物学的思路解析疾病[12]。

5 精准医学的路线图

为了促进精准医学的实施，美国科学院设计了一个“模型”[11]，为基础研究发现和临床医学研究建立起一个共同的生物学信息数据库或者说是网络——通过搜集每例患者的基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号传导学、临床症状和体征及临床实验室检测数据，结合体内微生物学、外环境暴露学、社会学资讯，建立个体信息港(infoport)，通过大协作，建立疾病知识共享平台(knowledge network of diseases)，在大数据的框架下，寻找疾病的分子基础及驱动因子，重新将疾病分类，实现精准的疾病分类及诊断；在此基础上，开展循证医学研究，对有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的评估、治疗及预防。打破2 000多年来以症状和部位来命名疾病的古代医学模式，以及以器官功能与病理分型为思路的近代医学疾病解析体系。在关注以药品及医疗器械注册为目标的转化医学基础科学及其向临床研究的转化过程(T1)的同时，更重视基于真实世界群体的研究及临床实践成果的转化(T2)[13]。这一实现精准医学的框架及路线图，包含了多学科的协作、多领域的协同、临床与基础的双向循环推进，同转化医学的思路高度吻合。

6 精准医学、转化医学及循证医学之间的协同关系

精准医学的精髓是按照分子通路重新分类疾病，最终实现精准预防、诊断及治疗。精准医学超越了以产品注册为导向的转化医学成功标准，为转化医学设立了新的目标。实现精准医学的过程需要对患者的长期随访，准确记录患者的临床表现、治疗方案及转归，提取及保存患者的生物学样本，并开展基础研究，这一系统工程贯穿着从临床到基础、再从基础到临床的循环，实为转化医学的实践，推动这个反复循环的动力，是一系列循证医学方法学及成果。因此，精准医学是转化医学的方向及目标，循证医学是实践转化医学的手段，转化医学是实现精准医学的必由之路。

[1]王敏俊.第四届《康复·生命新知》医学高端论坛现场调查报告[J].康复·生命新知，2014，402:70-76.

[2]Cader MZ，Filer A，Hazlehurst J，et al.Performance of the 2010 ACR/EULAR criteria for rheumatoid arthritis:comparison with 1987 ACR criteria in a very early synovitis cohort[J].Ann Rheum Dis，2011，70(6):949-955.

[3]de Hair MJ，Lehmann KA，van de Sande MG，et al.The clinical picture of rheumatoid arthritis according to the 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria:is this still the same disease? [J].Arthritis Rheum，2012，64(2):389-393.

[4]Arbesman S.The half-life of facts:why everything we know has an expiration date[M].New York:Penguin Group，2012:26-39.

[5]Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines[J].Arthritis Rheum，1996，39(5): 713-722.

[6]Saag KG，Teng GG，Patkar NM，et al.American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2008，59(6): 762-784.

[7]Andrulis M，Lehners N，Capper D，et al.Targeting the BRAF V600E mutation in multiple myeloma[J].Cancer Discov，2013，3(8):862-869.

[8]Alving B，Dai K，Chan SH.Translational medicine-what，why and how:an international perspective[M].Basel: Karger，2013:1-5.

[9]肖飞.从循证医学到精准医学的思考[J].中华肾病研究电子杂志，2014，3(3):123-128.

[10]Kris MG，Johnson BE，Berry LD，et al.Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J].JAMA，2014，311(19):1998-2006.

[11]National Research Council(US)Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease.Toward precision medicine:building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease[M]. Washington(DC):National Academies Press(US)，2011.

[12]Topol EJ.From dissecting cadavers to dissecting genomes [J].Sci Transl Med，2013，5(202):202ed15.

[13]Woolf SH.The meaning of translational research and why it matters[J].JAMA，2008，299(2):211-213.

Translational medicine is the only pathfinder for realization of precision medicine --exploit the synergy of precision medicine，translational medicine and evidence based medicine

XIAO Fei
(Suzhou City，Anti-Inflammatory and Anti-Immunology Small Molecule Drug Research and Development Center，Suzhou Jiangsu 215124，China)

Since entering of 21st Century，two paradigm shifts have been achieved in medical science.The first is the birth of translational medicine，and the second is precision medicine.The translational medicine improves the collaborations among the basic scientist，clinician，academy and pharmaceutical enterprise，which pushes forward translations from basic scientific discovery to clinical application.However，focusing on regulatory approval as only goal and criteria，the effect of translational medicine practice was far from satisfactory，and effective rate of most products are less than 50%in real world.Besides failure to bring in true values to patients，some new translated products add extra burden to the society，and in this case，the major beneficiary is pharmaceutical companies.It is not surprised that the conclusions generated by clinical studies tends to be obscure，and sometimes，even misleading if the translational studies are based on inaccurate diagnostic criteria，arbitrated disease staging and evaluation system.It is time to reconsider the rational goal of translational medicine.Instead of targeting at regulatory approval only，we should redefine the disease based on its molecular driver and underline mechanism.A new classification of disease needs to be developed by building a knowledge network for biomedical Research.Through multidisciplinary collaborations，the precision medicine，i.e.precise prevention，precise diagnosis，precise staging and precise evaluation of disease is pursued.Therefore，precision medicine is the ultimate goal of transla-tional medicine，evidence based medicine is the tool for practice of translational medicine，and translational medicine is the pathfinder for realization of precision medicine.

Precision medicine；Evidence based medicine；Translational medicine；Disease classification；Big data infoport；Cure；Disease staging；Evaluation of disease activity；Iatrogenic gene mutation

R-05

A

2095-3097(2015)05-0257-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.05.001

2015-07-18 本文编辑:徐海琴)

江苏省科技成果转化专项资金(BA2011067)

215124江苏苏州，苏州市抗炎抗免疫小分子药物研发中心(肖 飞)