黄鑫 刘建国 王晓风 戚晓昆

以瘤样脱髓鞘病为首发的视神经脊髓炎二例报道

黄鑫 刘建国 王晓风 戚晓昆

视神经脊髓炎；瘤样脱髓鞘病；抗水通道蛋白-4抗体

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种常以视神经炎与长节段脊髓炎同时或相继出现的中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘疾病[1]，其中NMO合并瘤样脱髓鞘病变(tumefactive demyelinating lesions，TDL)的研究报道相对较少。本文总结2例以TDL为首发的NMO病例特点及诊疗经验。

1 病例报告 病例1： 患者女性，12岁。因“全身乏力、呕吐2年，瘙痒伴视力下降1年余，加重伴嗜睡2 d”于2007-07-02入作者医院。患者于2005-05-15突发低热、乏力、呕吐， 2005-05-19查脑脊液常规正常，蛋白499 mg/L，寡克隆区带阴性；脑MRI(2005-05-23)：脑内多发异常信号影伴周围水肿(图1)。血清抗核抗体初筛(定量)1：100，抗SS-A抗体、抗可溶性核抗原(ENA)抗体均(+)。当地诊断“急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)”，予以甲泼尼龙冲击治疗(首剂1g，1次/d，之后每3 d递减半量，共12 d，后改为40 mg泼尼松片 口服，每7 d递减5 mg)后好转出院。2005-09、2006-01均因泼尼松片减量至10 mg时再发视力下降、皮肤瘙痒、发热，进而发展为浅昏迷、左侧偏瘫，复查脑MRI(2006-02-05)：脑内多发异常信号影，当地医院诊断“多发性硬化(multiple sclerosis，MS)”，予以甲泼尼龙冲击治疗后症状缓解。此后疑诊MS并进行相应治疗，肌注β-干扰素 1年、环孢素半年后症状仍反复，即停用β-干扰素及环孢素。既往史：2005-03、2005-04分别接种麻疹疫苗、乙脑疫苗，无特殊不适，之前其余疫苗接种后亦未诉身体不适。家族史无特殊。入院查体：嗜睡；视力(标准视力，下同)左眼0.01，右眼0.04；双眼视盘苍白，向下活动能力差。左侧肢体可见不自主运动，双侧指鼻试验欠稳准。左侧Babinski征、Chaddock征阳性。余神经系统查体未见阳性体征。EDSS评分5.5分。脊髓MRI：第1-12胸椎脊髓内见异常信号影，脊髓肿胀(图2)。视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)：双侧P100潜伏期显著延长；血清抗水通道蛋白-4抗体(anti-aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab)1∶10。诊断：(1)NMO；(2)TDL恢复期。予甲泼尼龙冲击治疗后，自觉双侧视力(未检查)较前好转，遗留右侧面部间断瘙痒，遂于2007-07-25出院，院外继续口服激素治疗。出院后患者反复多次就诊于北京儿童医院以及当地医院，作者多次前往患者家中及电话联系患者本人及其母亲进行随访。2008-03-13出现发热、肢体瘙痒，2008-03-16出现四肢不自主抖动、排尿困难，伴恶心、呕吐，2008-04-14进展为嗜睡；2012-01-15出现右眼视力下降(视力：左眼0.04、右眼0.15)、肢体瘙痒，2013-01、2013-05、2013-09三次在激素(甲泼尼龙，剂量及用法同前)减至10 mg时出现“恶心、呃逆、呕吐及全身瘙痒”，反复多次就诊于当地医院，复查脑MRI：脑内多发异常信号影，病灶较前明显缩小。颈椎、胸椎MRI：第3颈椎至第6胸椎水平脊髓内可见散在斑片状长T1、长T2信号，可见脊髓明显水肿。复查血清AQP4-Ab阳性，考虑NMO复发，予甲泼尼龙冲击治疗后症状缓解，2013-12后维持服用泼尼松片 20 mg 1次/d、吗替麦考酚酯分散片 250 mg 2次/d。2014-05-30 EDSS评分3分，视力左眼0.1、右眼0.06，复查血清AQP4-Ab 1∶40(+)。

病例2：患者女性，25岁。因“躯体瘙痒10个月，双眼视力下降4个月”于2014-01-21入院。患者于2013-03-11无明显诱因突发胸前区瘙痒、烧灼痛，未予重视。2013-06-15游泳后出现右手麻木，伴右上肢力弱、发热、视物不清，遂进展为意识不清，2013-06-17出现双侧后颈部僵硬、前额部胀痛，伴视物重影及四肢麻木、力弱；脑脊液常规正常；生化：蛋白277.0 mg/L；免疫：寡克隆区带阴性；当地医院诊断“颅内脱髓鞘病”，予以甲泼尼龙冲击治疗遗留视物模糊。2013-09-09情绪激动后上述症状加重伴视力减退，遂就诊于当地医院，查视力：左眼0.4、右眼0.2。脑脊液常规正常，生化：蛋白707.0 mg/L；VEP：双眼P100波潜伏时延长。头颅MRI(图3)：脑内多发病变，占位效应显著。脊髓MRI(图4)：第3颈椎至第1腰椎椎体水平脊髓内见异常信号。诊断“NMO”，予以甲泼尼龙冲击治疗仍有视力减低(左眼0.3、右眼0.25)。既往体健。入院查体：视力：左眼0.1、右眼0.01，双侧视神经萎缩，双侧Babinski征、Chaddock征阳性。脑脊液常规正常；生化：蛋白568 mg/L；免疫：寡克隆区带阴性。血清抗SSA抗体、抗RO-52抗体均(+++)，AQP4-Ab 1∶10(++)。VEP：左侧P100潜伏期延长(134 ms)，右侧未引出。入院后予泼尼松片(15 mg 1次/d口服)、环磷酰胺治疗(每隔3 d静脉滴注1次，前两次均0.4 g，第3次予0.2 g，此后50 mg 2次/d，3个月总剂量10 g)后仍有视力无好转 (左眼0.1、右眼0.01)，于2014-02-23出院，出院后继续口服泼尼松片(15 mg/d)、环磷酰胺(50 mg/d)。随访：2014-06-10患者出现胸前区疼痛伴束带感、言语不利，复查脑MRI：脑内多发异常信号影，DWI见左侧半卵圆中心高信号；脊髓MRI：第2胸椎至第1腰椎椎体水平脊髓内异常信号，部分病灶呈“黑洞”样改变；VEP：左侧P100潜伏期延长，右侧未引出；2014-12-05出现胸背部刺痛、烧灼痛，以上2次病情变化均考虑NMO复发，予以甲泼尼龙冲击治疗(剂量及用法同前)后疼痛症状缓解，目前维持甲泼尼龙片 15 mg/d ，除双眼视力无恢复，无其他不适。2015-01患者生活可自理，EDSS评分为4分，视力左眼0.1、右眼0.08。两次复查AQP4-Ab，分别为1∶320(+)、1∶640(±)。

图1 病例1脑MRI(FLAIR轴位；2005-05-23)表现：左侧小脑蚓部、左侧小脑半球、四脑室旁高信号影、稍高信号影，病灶新旧不一(A)；双侧侧脑室旁、双侧顶叶皮层下、胼胝体内见多发片状高信号(B)
图2 病例1胸椎MRI(T2WI；2007-07)表现：第1-12胸椎脊髓内可见广泛斑片状较长T2信号，脊髓明显肿胀(A)；轴位可见病灶居于脊髓中央(B)
图3 病例2脑MRI(2013-06)表现：T2WI像可见双侧顶、枕叶白质及灰白质交界区见“泼墨样”长T2信号影(轴位；A)，FLAIR像可见“火焰状”高信号影(矢状位；B)
图4 病例2颈椎MRI(2013-09)表现：T2WI像可见第3颈椎至第1腰椎椎体水平脊髓内见弥漫条片状长T2信号影，部分脊髓节段肿胀增粗(A)，轴位可见病灶居于脊髓中央(B)

2 讨论 TDL是一种特殊的CNS脱髓鞘疾病，与MS不同之处，肿瘤样脱髓鞘病灶较大，直径≥2 cm，且病灶周围有肿胀和占位效应，部分可见团块状或环状强化。这两例的最终诊断均符合2006年Wingerchuk等定义的NMO诊断标准[2]，首次发病时的影像学表现确实符合TDL的诊断标准[3-4]：(1)最大病灶的最长直径≥2 cm；(2)具有占位效应。传统意义上认为，TDL为单时相病程，鲜有复发或进展性病程，属于临床孤立综合征。近年来国内外研究发现，TDL可以表现为多时相或复发相病程，可与MS、NMO、ADEM合并存在[4]。从本组患者的病灶大小上看，病灶直径约30～60 mm，病灶周围见明显的占位效应，与脑肿瘤极为相似，以上特点均符合刘建国等[4]总结的TDL影像学特点，该两例患者AQP4-Ab阳性，属于NMO合并TDL的特殊类型。同时病例1于发病前有疫苗接种史，该患者以双侧额、顶叶及左侧小脑的弥漫浸润样病灶为主，同时符合ADEM，可能NMO合并TDL的患者在临床发病初期或演进过程中，可与ADEM发生重叠。国外研究发现[5]，TDL在影像学和诊断上可以与MS、NMO同时存在，颅内ADEM样改变可伴或不伴病灶强化，不伴有强化的ADEM可能与儿童的NMO患者存在AQP4缺失有关；与成人NMO患者相比，儿童患者的下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干对于AQP4的功能缺失更为敏感，表面上看，AQP4缺失容易导致细胞周围水肿，实际上则是削弱了水通道周围细胞本身的水盐代谢。因此，认为脑内发现ADEM样表现时，需要复查AQP4-Ab。Ikeda等[6]研究发现TDL可以出现在NMO之前或之后，程忱等[7]报道的5例均见TDL出现在NMO之后。而本组患者病程进展均为由TDL进展至NMO，这与程忱等报道的病情演进顺序有别。

本组以TDL为首发的NMO与经典NMO相比较可能有其自身特点：(1)胼胝体广泛受累易误诊为MS，应注意NMO合并TDL。既往研究认为，NMO病灶中可没有或只有较轻微的胼胝体受累[8]，认为胼胝体是MS的早期好发部位之一。病例2可见胼胝体压部及尾部病灶与颅内病灶呈弥漫浸润样，但仍不符合MS侧脑室周边的“直角脱髓鞘征”，属于颅内TDL的特殊影像学表现。NMO累及胼胝体病灶少见，合并TDL的NMO可见广泛受累的胼胝体病灶，需要与MS相鉴别。(2)合并多种非特异性自身免疫抗体阳性可能与NMO复发有关：此两例患者伴抗核抗体、血清抗SSA抗体及抗RO-52抗体、ENA抗体阳性，但患者症状及体征均不符合系统性红斑狼疮及干燥综合征诊断标准，非器官特异性自身免疫性抗体阳性可能提示患者合并未分化型结缔组织疾病或体内存在较强烈的免疫反应。本两例患者体内均有强阳性表达的其他自身免疫抗体，可能提示机体免疫系统对于出现广泛脑部病变的NMO患者的重要作用。(3)瘙痒症状可能是NMO复发的新征兆：NMO的瘙痒多呈游走性，每次发作持续数秒甚至数分钟，主要表现为烧灼感、潮湿感、发麻、过电样感觉、针刺样疼痛感，伴有浅感觉障碍或疼痛。据推测，在NMO患者中存在脊髓背侧后角炎性反应或脱髓鞘损伤时，特异性表达瘙痒胃泌素释放蛋白受体，产生的信号冲突通过脊髓丘脑束传导至皮层感觉区，该分子信号通路介导的传导通路可能是介导中枢神经系统神经源性瘙痒的最新研究机制[10]。不能否认以上部位损伤后出现神经源性瘙痒，可能与该部分的AQP4-Ab分布范围广有关。本文2例女性患者均以躯干及四肢的皮肤游走性瘙痒起病或反复发作，激素治疗有效，激素减停后反复以躯体瘙痒症状发作，复查头颅或脊髓MRI均发现新发病灶，之后维持小剂量激素治疗时，上述症状明显好转。从发病机制可以发现NMO患者的神经源性瘙痒症状可能是感觉通路损伤所致，病程中反复发作的瘙痒症状可能提示NMO复发。(4)NMO合并TDL急性发作期激素敏感性高，恢复期激素依赖性强：此两例患者激素减停之后第1年复发为1～3次，10～20 mg泼尼松片维持治疗后未见复发加重，具有“20 mg 依赖、10 mg复燃”的迹象。分析其原因有以下两种可能：①合并血清自身免疫抗体阳性：自体免疫反应强烈的NMO患者对激素往往有一定的依赖性，在减量过程中病情再次加重甚至复发。②自体激素水平低下：发病年龄小的NMO患者自体激素水平低下或不足，对激素敏感性高、依赖性强。亚洲的NMO以复发型为主，女性最多见。复发型NMO或激素依赖型NMO发病机制不详，是否与女性的激素分泌水平相关，仍然需要大量临床及病理研究探讨。

既往研究认为，NMO高危综合征是以视神经炎或横贯性长节段脊髓炎起病或反复复发，且逐渐进展为NMO的一组临床综合征，短期内复发率较高。2010欧洲NMO治疗指南提出[10]，采用甲泼尼龙冲击治疗NMO，80%以上的NMO存在明显的激素敏感性和激素依赖性，NMO的治疗管理强调重视急性发作和长期维持治疗，倡导长期维持口服小剂量激素(泼尼松10～20 mg/d)是预防NMO复发的治疗思路。本文作者认为合并TDL的NMO可能也属于NMO高危综合征的一种类型，但是有待于进一步研究证实。作者还发现，本文2例以TDL起病的NMO具有急性起病，进展迅速，年复发率高，且应用β-干扰素可加重病情的特点，应需要重视AQP4-Ab、自身免疫抗体检测。对于复发率高的NMO(≥1～3次/年)或合并TDL、ADEM的NMO应当坚持长期小剂量激素(10～20 mg/d)维持或联合免疫抑制剂治疗，可减低复发频次，改善预后。

[1]戚晓昆. 中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病临床进展(专论)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2008,15(2):77-79.

[2]Wingerchuk DM, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum of neuromyelitis optica[J]. Lancet Neurol, 2007, 6(9): 805-815.

[3]Malhotra HS, Jain KK, Agarwal A, et al. Characterization of tumefactive demyelinating lesions using MR imaging andinvivoproton MR spectroscopy[J]. Mult Scler, 2009,15(2):193-203.

[4]刘建国, 董秦雯, 张海玲, 等. 病理证实的瘤样脱髓鞘病60例影像学特点[J]. 中华神经科杂志, 2014,(10):680-686.

[5]Pavone P, Pettoello-Mantovano M, Le PA, et al. Acute disseminated encephalomyelitis: a long-term prospective study and meta-analysis[J]. Neuropediatrics, 2010,41(6):246-255.

[6]Ikeda K, Ito H, Hidaka T, et al. Repeated non-enhancing tumefactive lesions in a patient with a neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Intern Med, 2011,50(9):1061-1064.

[7]程忱, 江滢, 鲍健, 等. 视神经脊髓炎脑部瘤样脱髓鞘病变五例临床及影像学特征分析[J]. 中华神经科杂志, 2013,46(4):233-237.

[8]Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria[J]. Ann Neurol, 2011,69(2):292-302.

[9]Elsone L, Townsend T, Mutch K, et al. Neuropathic pruritus (itch) in neuromyelitis optica[J]. Mult Scler, 2013,19(4):475-479.

[10]Sellner J, Boggild M, Clanet M, et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica[J]. Eur J Neurol, 2010,17(8):1019-1032.

(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.020

海军总医院归国人员创新技术项目(GGCX201205)；首都医学发展科研基金(2009-2054)；

510515南方医科大学第三临床医学院(黄鑫)；100048海军总医院神经内科(黄鑫、刘建国、王晓风、戚晓昆)

戚晓昆，Email：bjqxk@sina.com

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1006-2963 (2015)04-0300-03

2015-04-04)