DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.020

作者单位: 050000石家庄，河北医科大学第二医院消化内科

通信作者:冯志杰，Email: zhijiefeng2005@163.com

Hedgehog(Hh)信号通路是众多能够调节动物胚胎发育的经典信号通路之一，其对各个器官的发育、急慢性炎症的组织修复、恶性肿瘤等的发生、发展发挥重要作用。近年来研究显示，异常激活的Hh信号通路在急、慢性胰腺炎的发病中也发挥重要的作用。本文就Hh信号通路与胰腺炎的相关研究综述如下。

一、Hh信号通路的构成与作用机制

Hh通路主要由Hh信号蛋白、Patched (Ptch)受体、Smoothened(Smo)跨膜蛋白体、核转录因子Gli (gliomaassociated oncogene homoglog)组成。其中，Hh信号蛋白是一种双磷脂蛋白胞外配体，可调控Hh通路的活化程度 ［1］，拥有至少3种同源形式蛋白，分别为Sonic Hh(Shh)、Desert Hh (Dhh)和Indian Hh(Ihh) ［2］，并分别介导Shh通路、Dhh通路及Ihh通路; Ptch是Hh蛋白的主要受体，在哺乳动物中有两个同源蛋白，分别为Ptch1和Ptch2，二者与Hh蛋白结合的能力相差无几，但Ptch1的表达在通路激活过程中更为突出，其在通路中的具体作用也已被人们所熟知，相比之下，Ptch2的功能尚不清楚 ［3］; Smo是Ptch下游的信号转导分子及Hh通路的激活性受体; Gli是含有锌指结构的核内转录因子，Hh信号通路对下游靶基因的表达、调控主要就是通过Gli转录因子实现的。

Hh信号通路是经过一系列复杂的信号转导级联反应来实现其生物学功能的。整个过程大致可以分为两部分:第一部分是受Smo调控的从质膜到胞内的过程;第二部分是受Gli调控的由胞内到核内的过程。无Hh蛋白配体时，Ptch与Smo相结合并通过催化作用抑制Smo的活性，其结果是阻止了下游的级联反应;当Hh蛋白大量表达、Hh通路被激活后，Hh与Ptch/Smo复合体结合，进而解除了Ptch对Smo的抑制，使Smo被磷酸化而激活、聚集并将信号向下传导激活Gli基因，激活的Gli则可调控靶基因的表达。如上所述的经Gli的活化而调节Hh信号通路的方式为经典的激活途径。近来，Wang等 ［4］研究证明除上述经典途径外，还存在非经典激活途径，包括不依赖Smo功能的激活途径以及不依赖Gli功能的激活途径。

二、Hh信号通路与胰腺炎

1.Hh信号通路与急性胰腺炎:目前，许多研究均已报道Hh信号通路在急性炎症反应的过程中可能通过多种形式直接或间接对组织起到保护作用，如调节炎症因子、对抗组织氧化应激等。Todoric等 ［5］证实，当脂肪组织发生炎症反应时，IFN-γ协同其他细胞因子，如IL-1β等，抑制Hh信号通路的转导，最终导致组织损伤。另有研究表明 ［6］，Hh信号通路中Shh蛋白是强有力的单核细胞趋化因子，同时可以激活其他使炎症细胞迁移的经典通路，如PI3K通路、G蛋白等。除了通过对炎症因子的调节参与急性炎症损伤外，Agouni等 ［7］研究发现，微粒子所携带的Shh可以引起内皮细胞分泌NO，并使NO相关的信号磷酸化及活化，从而减少反应性氧化产物的生成，对抗氧化应激状态，对组织起到一定的保护作用。

急性胰腺炎(AP)是由多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活，引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的急性炎症反应。近年来研究表明，Hh信号通路参与了AP的发生及发展，并且可能在炎症过程中对胰腺组织起保护作用。周翔宇 ［8］、黄娟等 ［9］利用雨蛙素诱导小鼠AP，监测小鼠体内Hh通路的表达情况。结果显示Shh表达随着炎症进展而增强，提示其参与了AP的损伤过程。进一步动物及细胞研究证实 ［10］，在雨蛙素诱导的AP发展进程中，具有抗炎症作用的IL-10也随着时间出现递增的表现，并且与Shh蛋白增高呈正相关;应用Shh中和抗体抑制Shh通路后，IL-10水平也出现降低，由此提示Shh可能通过调节IL-10对组织发挥保护性的抗炎作用。虽然以上研究证实了Hh确实参与了AP的发生、发展过程，也推测其对胰腺组织可能具有促进修复和再生的保护作用，但其保护作用的具体机制、利弊关系尚不明确，仍需进一步研究。

2.Hh信号通路与慢性胰腺炎:慢性炎症可由急性炎症迁延而来，也可因为低毒性或低强度的致炎因子长期持续性刺激所致。目前大量研究表明，Hh信号通路参与了许多器官的慢性炎症、再生及纤维化过程。如Jung等 ［11］、Rangwala等 ［12］发现，当成熟的肝细胞受到长期的炎症刺激时，其分泌的Hh配体增加，使得肝祖细胞增殖、分化，促使肝细胞的再生，且向肝纤维化发展。Zacharias等 ［13］、Heijmans等 ［14］研究则证实，在成熟动物的小肠组织中，若Hh信号通路被长期抑制，其小肠绒毛平滑肌因自发的肠道炎症而受到损伤，以致绒毛逐渐萎缩，甚至发生小肠纤维化，最终可导致动物的衰竭和死亡。此外，Shh通路作为肾脏 ［15］及肺脏 ［16］等纤维化过程中的关键性始动调节者的功能也逐一被发现。

慢性胰腺炎(CP)是多种因素共同参与的一个胰腺慢性炎症过程，它表现为弥漫性或局部性胰腺组织纤维增生并逐渐累积胰腺实质及胰管，最终导致胰腺内、外分泌功能不足而产生一系列症状 ［17］。目前许多研究表明，Hh信号通路参与了胰腺的慢性炎症、再生及纤维化过程。胡伟国等 ［18］在成功复制的CP大鼠模型胰腺组织中发现Hh信号通路的Shh蛋白及Ptch1、Smo表达均较空白对照组显著增强，提示Shh信号通路在CP中呈现活化状态。Wang等 ［19］同样在CP大鼠模型中检测出Gli1、Ptch1、Smo表达显著增强，还发现胰腺组织发生了异常组织学改变，如腺体萎缩、纤维化、形成假管状复合物等，均提示Hh信号通路在CP的发生和发展中发挥重要的作用。此外，胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PSCs)在CP及胰腺纤维化中也起到关键性作用。在正常胰腺组织中，PSCs占胰腺细胞总数约4%～7%，主要位于胰腺外分泌组织的腺泡周围，并且处于静止状态 ［20］。当胰腺组织受到损伤或慢性炎症刺激时，如在肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、IL-1β、血小板源生长因子(PDGF)等刺激下，PSCs被激活、增殖并分化为肌成纤维细胞，表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，并大量分泌细胞外基质(ECM)蛋白及纤维结合蛋白等，最终导致胰腺纤维化的形成 ［21-22］。Shinozaki等 ［23］通过动物实验发现，在激活的PSCs中检测到Ptch1和Smo的表达，且Ihh信号通路可通过增加PSCs膜蛋白1型基质金属蛋白酶(MTl-MMP)的数量并改变它在质膜上的定位来促进PSCs的迁移，而组织型基质蛋白酶抑制剂2(TIMP-2)可抑制由Ihh激活所引起的PSCs迁移，认为Hh信号通路可能是通过参与PSCs迁移而促进了胰腺纤维化的发生。Tsang等 ［24］研究发现，在胰腺纤维化的发病机制中，由核转录因子κB(NF-κB)活化所引起的Shh-Gli1通路激活的级联反应是PSCs激活以及ECM蛋白产生的不可或缺的因素。除PSCs外，当胰腺慢性炎症时，导管细胞在炎症刺激下会向管状复合结构发展，而它可以继续发展成为胰腺小叶。Ihh及其受体Ptch、Smo等在正常胰腺组织及CP组织中均有表达，但定位不同，Ihh在正常胰腺组织中主要表达在胰岛细胞，而CP组织中，Ihh则在胰腺导管尤其是管状复合结构处高表达，提示Ihh信号通路参与CP、胰腺纤维化发病机制 ［25］。

另外，国内外学者应用Hh信号通路阻断剂来探索该通路与CP及胰腺纤维化的关系。Bai等 ［26］在研究辣椒素对于CP及胰腺上皮内瘤变的作用过程中发现，由于辣椒素抑制Hh-Gli信号通路、ERK和c-Jun信号磷酸化等，使得胰腺的慢性炎症得到抑制，减轻了胰腺上皮内瘤变程度。Tsang等 ［24］研究发现，大黄酸对CP的治疗作用可能是通过抑制CP时活化的Shh-Gli1信号通路，进而影响PSCs的活化以及细胞外基质蛋白如α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白等形成而达到的。以上研究均提示Hh信号通路参与了胰腺损伤及炎症刺激时的再生与修复，并且促进了胰腺纤维化的形成。

三、小结与展望

从二十多年前人们从果蝇的研究中发现Hh信号通路至今，人们已经逐渐认识到该通路的存在对于正常胰腺的胚胎发育、急慢性胰腺炎的炎症损伤和再生修复中的作用。但是，有关Hh信号通路与这些胰腺疾病的细胞分子病理机制、该通路与其他信号通路间的相互作用，以及Hh信号通路的靶向治疗等问题尚不清楚或不确切，仍需进一步深入研究。