梁亚州，王俊蒙，周 鑫，胡天勇

（1．河南省胸科医院，河南　郑州　450000；2．河南中医学院第一附属医院，河南　郑州　450000）

浅析心房颤动合并冠心病患者PCI术后的抗栓治疗

梁亚州1，王俊蒙2，周 鑫1，胡天勇1

（1．河南省胸科医院，河南郑州450000；2．河南中医学院第一附属医院，河南郑州450000）

心房颤动（AF）是最常见的心律失常，随着年龄增大，发病率呈逐年增高，具有较高的致残率与死亡率，故预防AF、脑卒中等栓塞并发症的抗凝治疗尤为重要。冠心病（CHD）是严重危害人类健康的常见病，冠脉介入治疗（PCI）已成为CHD常规的治疗手段之一，为预防PCI术后支架内血栓形成，术后常规应用双联抗血小板药物。AF合并CHD患者PCI术后针对不同抗栓机制的联合治疗是合理的，但目前很难把握好有效抗栓及出血风险的平衡点。因此，在术前严格评估患者术后的栓塞及出血风险，预见性地选择术后的抗栓方案。

心房颤动；冠心病；冠脉介入治疗；抗栓治疗

1　AF合并CHD患者的流行病学数据

AF是临床最常见的心律失常，发生率随年龄而增加，2004年14个中国的省、直辖市自然人群中30～85岁的29079例流行病学调查提示，AF的总患病率在我国是0.77%，在50～59岁人群中仅为0.5%，在≥80岁人群中高达7.5%。临床上，AF与CHD存在紧密的相关性。CHD是AF的重要病因，AF患者中合并CHD的比例为14%～32%[1]。

2　血栓形成的病理生理学机制

AF和CHD发生血栓的机制是完全不相同的。AF发生时，心房生理功能丧失，血液流动层流效应改变，血液相对瘀滞在心房腔室壁，加之心房内膜结构完整性下降，易激活内源性凝血途径，故AF患者的血栓富含纤维蛋白成分，因此，抗栓治疗以抗凝为主，单用阿司匹林往往不能作为AF卒中的预防[2]。CHD是由于冠脉内膜损伤、斑块破裂激活血小板，在冠脉损伤局部形成的血栓主要富含血小板成分[3]，因此，抗栓治疗以抗血小板治疗为主。

3　抗栓治疗的靶点

抗栓治疗包括抗凝和抗血小板治疗。抗凝药物主要是通过发挥凝血酶作用机制，又可分为凝血酶直接抑制剂和间接抑制剂两种[4]。前者包括直接凝血酶抑制剂（如比伐卢定）、直接Ⅹa因子抑制剂（如利伐沙班）。比伐卢定安全性高、出血危险性小，临床主要用于冠脉介入等手术；利伐沙班对游离状态和血栓结合状态的Ⅹa因子均有抑制作用，具有生物利用度高、进食影响小、起效快、药物相互作用小、出血风险低等优点。后者主要包括肝素、华法林、间接Ⅹa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）。肝素分为普通肝素和低分子肝素，普通肝素对游离状态的Ⅱa和Ⅹa因子有效，Ⅱa和Ⅹa因子处于与血栓结合状态时，则普通肝素抗凝作用被鱼精蛋白中和，个体差异较大，需在监测部分凝血活酶时间下使用；低分子肝素具有更佳的抗凝效果，应用发生出血并发症的可能性更小。华法林是一种维生素K拮抗剂，主要抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，在体内起效，但只在体内已合成的凝血因子消耗完后开始起作用，服药1～3天开始发挥抗凝作用，停药后药效可持续4～5天，疗效存在个体差异，受药物相互作用、含维生素K的食物影响较大。磺达肝癸钠主经肾脏排泄，出血的不良作用较少见，高浓度应用时抗凝作用有“饱和效应”[5]，因其对Ⅱa因子无效，因此其不具有预防接触性血栓的作用。

抗小板作用药物具有抗血小板粘附、聚集、预防血栓形成的作用，临床以缺血、血栓性疾病为主要应用范围，能够预防动脉粥样硬化、心肌梗赛等。常用的为环氧化酶抑制剂，如阿司匹林，通过阻断花生四烯酸代谢，发挥抑制血小板凝集及血栓形成作用，作用强度与部位呈剂量依赖性[6]。ADP受体拮抗剂代表药物为氯吡格雷、替格瑞洛。氯吡格雷主要通过抑制二磷酸腺苷与受体结合而起到抑制血小板凝聚作用。与氯吡格雷相比，替格瑞洛为非前体药物，是一种可逆的P2Y12受体抑制剂，不需要代谢激活[7]，药物和药物代谢物均有活性，能够强效快速抑制ADP介导的血小板聚集，有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂代表药物为替罗非班等，通过拮抗血小板上纤维蛋白原的受体GPⅡb/Ⅲa受体[8]发挥抑制其与血小板结合的作用，阻断血小板聚集的最后阶段，主要应用于治疗急性心肌梗死和急性冠脉综合症。

4　AF合并CHD抗栓治疗的相关研究

有关三联抗栓治疗的研究多为回顾性，并且为数不多。Ruiz-Nodar等[9]研究显示单纯双联抗血小板聚集治疗发生死亡的事件和MACE事件都有所增加，6.9%的患者发生过栓塞事件，而应用三联抗栓治疗的患者栓塞事件发生率仅为1.7%，这提示三联抗栓治疗可以有效降低血栓栓塞的发生风险。Lopes等[10]研究提示置入支架的患者中，房颤患者应用华法林较未用华法林者90天死亡率下降，脑卒中发生率降低。Karjalainen[11]等研究显示三联抗栓组出血事件发生率较对照率明显升高，但两组支架内血栓发生率相似。Paikin等[12]分析表明三联抗栓治疗会明显增加出血的发生率。综上所述，要保证好的抗栓效果，又要保证安全性减少出血发生的风险，其实在诸多影响因素并存的临床中，是很难以兼顾的。

5　AF合并不同类型CHD的抗栓治疗策略选择

制定AF合并CHD抗栓治疗方案的关键是如何取得抗栓成功同时将出血风险降低，这是制定AF合并CHD抗栓治疗方案的关键，重点在于术前对患者进行风险评估，个体化进行抗栓治疗。2010年欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南推荐“CHA2DS2-VASc”作对非瓣膜病房颤的血栓栓塞风险评估，共9分，其中“CHA2DS2”代表主要危险因素：1分者如充血性心力衰竭、高血压、糖尿病；2分者如年龄≥75岁、血栓栓塞史（卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞）。“VASc”代表临床相关的非主要危险因素：血管性疾病（心肌梗死史，主动脉复杂斑块，颈动脉疾病，外周动脉疾病）1分、年龄65～74岁1分、女性1分。评分≥2分为高危患者，建议口服抗凝药物（OAC）治疗，如华法林；评分1分为中危患者，建议应用OAC或阿司匹林，首选前者；评分0分为低危患者，建议不使用抗栓治疗或服用阿司匹林，首选前者。房颤伴机械瓣置换术后或风心病伴二狭均为卒中高危，建议应用OAC治疗。关于出血风险的评估方面，2010年ESC房颤指南推荐使用HAS-BLED评分，共9分，即血压≥160 mmHg、肝功异常（慢性肝病或胆红素升高2倍或转氨酶升高3倍）、肾功异常（肾移植或透析或血清肌酐≥200 μmol/L）、脑卒中史、出血史或倾向、国际标准化比率（INR）不稳定、年龄＞65岁、饮酒、用药史（如抗血小板药、非甾体类抗炎药等）每项1分，≤1分为低危，1～2分为中危，≥3分高危。然而，此评分可能并不完全适用于房颤合并冠心病PCI术后的患者，应纳入更多的临床情况，如贫血、糖尿病等。此评分的目的并非拒绝出血高危患者接受抗凝治疗，而是使医生有客观的工具来评估AF患者的出血风险，及时纠正未被控制的出血危险因素，这对于AF合并CHD患者PCI术后的抗栓治疗意义极其重要[13]。

5.1稳定型CHD

2015年ESC指南建议，单纯抗凝治疗适用于AF合并CHD患者单纯药物治疗、冠脉搭桥术后及PCI术后1年以上的患者。

5.2急性冠状动脉综合症（ACS）

2015年ESC指南建议，对于AF合并非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）接受PCI的患者，仅开展双联抗血小板治疗可能会增加死亡率和主要心血管不良事件的发生。AF患者PCI术后短期内华法林、阿司匹林、氯吡格雷联合应用其安全性是可以接受的。三联抗栓治疗应用30天内的严重出血发生率为2.6%～4.6%，当延长至12个月时则增加至7.4%～10.3%。2015年ESC《NSTE-ACS合并AF患者的抗栓药物管理》建议PCI术后患者HAS-BLED评分为低、中危的患者建议三联抗栓治疗6个月，高危的患者建议三联抗栓治疗应用4周。此后，华法林联合一种抗血小板聚集的药物（氯吡格雷或阿司匹林，若服用阿司匹林，需联合应用抑酸药物）治疗至1年左右，1年后若无冠状动脉事件则可长期单用华法林治疗。三联抗栓治疗时，可联合使用质子泵抑制剂（PPI）或H2受体拮抗剂以减少消化道不适或出血。

5.3特殊人群的抗栓治疗推荐

老年患者推荐根据体重和肾功能制定抗栓治疗方案；糖尿病患者推荐抗栓管理策略与非糖尿病患者一致；慢性肾脏疾病患者推荐与肾功能正常者一样给予同样的抗栓药物，如果药物说明书有提示，要适当调整剂量；对于血小板减少症的患者对GPIIb/IIIa受体抑制剂的使用提出限制。不推荐使用肝素类，建议使用非肝素类抗凝药。

6　降低三联抗栓治疗出血风险的对策

6.1PCI手术路径

有桡路径经验的医疗中心，推荐经桡路径进行冠脉造影和PCI。

6.2支架的选择

BMS因所需双抗时程短而获推荐。DES只有在长节段病变、小血管病变、糖尿病病变和复杂分叉病变等较BMS明显优势的情况下才被推荐使用，新一代的DES将进一步降低支架内血栓风险。

6.3阿司匹林

使用最低有效剂量的阿司匹林，可以减少胃肠道出血风险。研究显示在主要心血管事件的二级预防中，阿司匹林75～100 mg/d的疗效与更大剂量的疗效没明显差别。

6.4P2Y12受体抑制剂的选择

在TRITON-TIMI 38和PLATO等关键研究中，普拉格雷和替格瑞洛较氯吡格雷有效地降低了主要和次要终点事件，而严重出血风险增加。因此，普拉格雷和替格瑞洛不应该作为首选，只有在氯吡格雷/阿司匹林抵抗或者支架内血栓时考虑选用。

6.5抑酸药物

2008年ACC/AHA/SCAI专家共识文件建议接受双抗或者需要联合抗血小板及抗凝治疗的患者，应用PPI预防胃肠道出血。若用PPI，应首选对CYP2C19活性和氯吡格雷介导性作用影响较小的药物（如泮托拉唑）。

6.6华法林严密监测

INR值并调整华法林剂量。INR超过靶治疗上限时，出血风险显著增加。2008年ACC/AHA/SCAI指南建议接受三联抗栓治疗时INR的目标值定为2.0～2.5。

6.7围手术期的抗凝

一般认为，不间断的抗凝策略（INR＜2.0时经桡动脉或肱动脉穿刺是安全的）不会增加PCI围手术期出血并发症，并且可以替代传统的肝素桥接策略。PCI患者建议不停用口服抗凝药行桥接治疗，是因为这样既避免了桥接过程中低于抗凝保护剂量而带来的血栓风险，也避免了重新开始口服抗凝药后造成的抗凝疗效波动事件。

7　结 语

总之，合理运用评分系统评价患者缺血和出血风险至关重要，AF合并CHD术后的抗栓治疗策略需要个体化权衡缺血和出血风险，使患者临床获益最大化。持续的抗栓治疗策略还取决于患者临床情况、支架类型、抗栓药物类型等。在临床监测方面新型口服抗凝药（NOACs）优于华法林，目前的证据支持在稳定性冠心病的房颤患者中使用新型NOACs，但对于ACS合并AF患者而言，目前还没有充分证据支持某种新型NOACs在药效方面更优于华法林。随着大量循证医学证据的积累，新型DES、抗血小板药物和OAC的研发上市，各国指南势必有进一步的更新。此外，房颤合并冠心病患者还可选择左心耳封堵术、射频消融术来减少三联抗栓治疗带来的出血风险，给患者提供了更多的选择。

[1] Zoni-Berisso M,et al.Clin Epidemiol.2014,16:213-220.

[2] BRIDGE K I,PHILIPPOU H,ARI? NS R A.Clot properties and cardiovascular disease[J].Thromb Haemost,2014,112:901-908.

[3] 胡大一,张鹤萍,孙艺红,等.华法林与阿斯匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究[J].中华心血管病杂志,2006,34:295-298.

[4] 颜红兵,宋 莉.2010年心血管介入相关抗栓治疗的共识与争议[J].中国心血管杂志,2011,16(2):87-92.

[5] 杨成明,曾春雨,方玉强,等.冠状动脉内注射替罗非班治疗老年急性ST段抬高型心肌梗死疗效和预后的评价[J].重庆医学,2010,39(2):159-161.

[6] Zhou D,Andersson TB,Grimm SW.In vitro evaluation of potential drug-drug interactions with ticagrelor:cytochrome P450 reaction phenotyping,inhib ition,induction,and differential kinetics[J].Drug Metab Dispos,2011,39(4):703-710.

[7] 陈纪林,郭远林.冠状动脉介入治疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述[J].中国循环杂志,2011,26(5):322-324.

[8] Ruiz-Nodar J M,Marin F,Hurtado J A,et al.Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fibrilla-tion undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding rise and prognosis[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(8):818-825.

[9] Lopes R D,Elliott L E,White H D,et al.Antithrombotic therapy and outcomes of patients with atrial fibrillation following primary percutaneous coronary intervention:results from the APEX-AMI trial[J].Eur Heart J,2009,30(16):2019-2028.

[10] Karjalainen P P,Porela P,Ylitalo A,et al.Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting[J].Eur Heart J,2007,28(6):726-732.

[11] Paikin J S,Wright D S,Crowther M A,et al.Triple antithrombotic theraphy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents[J].Circulati on,2010,121(18):2067-2070.

[12] 陈纪林,郭远林.冠心病合并心房颤动患者抗凝治疗方案的选择[J].中国循环杂志,2011,26(2):84-86.

[13] Bhatt DL,Scheiman J,Abraham NS,et al.ACCF/ACC/ AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use:a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents [J].J Am Coll Cardiol,2008,52(18):1502-1517.

本文编辑：张 钰

R541.4；R541.75

B

ISSN.2095-6681.2015.18.059.03