李彬 李晓光

综述

肝癌合并门静脉癌栓的微创介入治疗现状与应用

李彬 李晓光

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是目前最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的重要原因。门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis, PVTT）是肝癌的重要生物学特性，癌细胞易于侵犯肝内脉管系统，尤其是门静脉，发生率为62.2%～90.2%[1]，即使是小肝癌，在手术切除标本中PVTT仍可达12.5%～39.7%[2]。作为晚期肝癌的严重并发症及转移方式，PVTT可加剧预后恶化[3]，在非治疗干预下自然病程的平均生存期仅为2.7～4.0个月[4]。近年来国内外学者针对门脉癌栓的微创介入治疗进行了积极的研究，临床效果尚佳。本文就门静脉癌栓的临床特点、分型及微创介入技术的现状与应用作如下综述。

门静脉癌栓临床特点及分型

目前研究认为门静脉癌栓形成过程的始动、发展、转移均涉及了多方面因素和多个环节，并与细胞外基质中蛋白酶及其调节系统、细胞黏附因子、肿瘤血管生成因子等参与密切相关。其特有的侵袭方式是将主癌灶作为基底逆血流离心式向同侧门脉主干方向蔓延侵犯，生长速度相对缓慢，每月进展（1.2±0.4）cm，这也为介入治疗干预创造了机会[5]。影像学诊断的特征表现为血管腔充盈缺损、阻塞段扩张及门静脉海绵样变性。随着病情的进展，常出现急性门静脉高压、急性消化道大出血、甚至顽固性腹腔积液，进而导致短期内肝衰竭或死亡，预后极差[6]

国内学者基于癌栓的生长规律和特征及门静脉解剖学特点，针对癌栓发展程度，将其分为Ⅰ～Ⅳ型[7]，即癌栓累及二级及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型，累及一级门静脉分支者为Ⅱ型，累及门静脉主干者为Ⅲ型，累及肠系膜上静脉或下腔静脉者为Ⅳ型。随着Ⅰ～Ⅳ型癌栓沿门静脉主干方向侵犯，获得手术和介入机会明显减少[8]。较好的认识癌栓分型与其发生率为了解患者病期、预后，有效指导治疗及评价疗效提供了依据，并为国内外临床医师所受用。

门静脉癌栓的微创介入治疗

针对合并门脉癌栓的肝癌患者，外科取栓由于创伤过大，对于身体基础条件及肝功储备较差的晚期病人无法耐受，并且术中难以达到彻底清除残留癌栓和微小栓子，极易导致肝内播散和复发。就内科保守治疗而言，患者易出现食道静脉曲张破裂出血、肝功能衰竭、顽固性腹水或肿瘤自发性破裂，使病情短时间内急剧恶化或死亡。近年来，微创介入技术在门脉癌栓治疗方面已得到国内外多数学者认可，其有效降低门静脉高压，恢复腔内血流通畅，改善肝脏功能，并辅助影像导引提高了操作的安全性及精确性。

一、经导管介入灌注化疗/栓塞术

对于无法手术的肝癌并门脉癌栓患者，常伴有不同程度肝硬化且肝功能较差，介入治疗是行之有效的治疗方法[9]。在技术方面，主要包括经肝动脉途径[经动脉灌注化疗(transarterial infusion,TAI)、经肝动脉化疗栓塞（TACE）]、选择性门静脉栓塞术(selective portal vein embolization,SPVE)，以及双插管灌注化疗栓塞术。以往将门脉主干癌栓作为TACE的绝对禁忌[10]，其认为癌栓的存在会减少并阻断门静脉对肝组织的血供，再行TACE会加重肝脏的缺血而导致肝功损害加剧[11]。但长期临床实践发现，肝癌并发癌栓的形成大多相对缓慢，机体能代偿形成侧支循环，门静脉周围小静脉扩张[12]，配合超选择性插管技术的应用能够阶段性进行栓塞，TACE减少对肝功影响的同时也提高该技术的安全性及疗效[13]。Georgiades等[14]对32例合并门静脉癌栓的肝癌患者行TACE治疗，评估其安全性及疗效性等相关因素，术后中位生存期达9.5个月且未出现治疗相关的急性功能衰竭。研究表明，癌栓的血供主要来自肝动脉和胆管周围的毛细血管丛及门静脉分支，在TACE阻断肝动脉血流后，门静脉对癌结节血供代偿性增加，导致其对合并癌栓者疗效不够理想[15]。双插管灌注化疗栓塞术不仅可使由动脉供血的癌栓中心缺血坏死，而且对由门静脉供血的癌周区域也有显著抑制作用，对微小癌灶肝内播散起到预防性作用，其效果优于单纯TACE[16]。毛国新等[17]对32例肝癌并门脉癌栓患者行TACE联合SPV治疗，对照27例行TACE治疗，术后癌栓消失及缩小率分别为68.8%、22.2%，1、2、3年生存率分别为95.6%、59.6%、39.1%和65.1%、36.3%、20.5%。在适应症的选择方面，部分学者[18]认为Ⅰ型、Ⅱ型门脉癌栓者适宜治疗，Ⅲ型是相对适应证，Ⅳ型（门脉完全阻塞且未形成侧支循环）应是禁忌证。Kim等[19]在临床研究中结合门脉癌栓分型及肝功情况进行亚组分析，结果提示Ⅰ/Ⅱ型及Ⅲ型伴Child-Pugh B级肝功能的患者更易从TACE中获益。

二、门脉支架置入术

经皮门静脉支架置入（PTPVS）是以改善门脉癌栓引起的血流动力学变化为目的的治疗手段，包括在经皮肝穿刺门静脉及穿刺脾静脉的两种通道建立方法。其通过所置入金属支架的机械支撑作用使狭窄的门静脉管腔得到扩张，重建腔内血流，起到恢复肝脏血流灌注并降低门脉压力的作用[22]，提高了患者生活质量，为后续综合治疗提供必备条件。但该技术本身无法针对癌栓进行有效治疗，支架的通畅性无法保证，远期疗效与癌栓进展程度及配合其他方式治疗具有一定相关性。在适应证方面，门脉支架置入对于肝癌合并门静脉一级分支或（和）门静脉主干不完全闭塞的Ⅱ、Ⅲ型癌栓患者有较好的安全性及临床疗效[20-21]。TACE与门脉支架置入的联合应用实现了相互增进的效果，并达到患者生存获益。Yamakado等[20]对21例合并门脉主干癌栓患者行TAI和（或）TACE后进行支架置入治疗，门脉压力立刻从（25.3±7.4）mmHg下降到（22.4±6.6）mmHg，支架置入术后1年累计通畅率53.6%，平均通畅时间为12.4个月，6个月、1年、2年生存率分别为64.2%、29.2%、29.2%，平均生存期13.7个月。张磊等[21]采用覆膜支架治疗门脉癌栓患者32例，对照TACE治疗30例，结果显示平均生存时间分别为（6.67±0.79）个月、（4.80±0.46）个月，3、6、12个月累计生存率分别为70%、56.7%、10%，67%、23.3%、0。

经颈静脉肝内门腔静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt, TIPS)，已成功应用于肝癌或肝硬化伴门脉高压引起的上消化道大出血和顽固性腹腔积液，取得的了良好的近期疗效[22-23]。近年来国内外学者对TIPS在门脉癌栓性高压中的应用也进行了有益的探索，Zhao等[24]通过TIPS联合癌栓内覆膜支架置入技术有效控制门脉压力，较术前降低20.2 mmHg，消化道出血及腹腔积液症状缓解，平均死亡时间5.67个月。尽管该方式是有效可行的，但术后易并发肝性脑病且远期疗效不佳，因此难以于临床广泛应用。

三、局部介入消融治疗

局部介入消融治疗是在影像技术导引下利用适当消融方法对癌栓靶区的肿瘤细胞行原位灭活，治疗范围精确且安全有效。包括以下几种消融技术：

经皮肝穿无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection, PEI）治疗是在超声或CT导引下直接穿刺至癌栓内并注射无水乙醇，使肿瘤细胞及血管内皮细胞迅速脱水、蛋白凝固、变性坏死，继而引起纤维化和小血管血栓形成，癌周血管完全闭塞，同时加速了癌栓的坏死。Livraghi等[25]在超声导引下经皮穿刺癌栓并多次注射无水乙醇，均未出现严重并发症；张秀娟等[26]对90例合并门脉癌栓的患者行PEI治疗，结果27例癌栓缩小，54例癌栓停止发展，总有效率达90%，术后1～5年生存率分别为52.22%、23.33%、15.56%、12.22%、10.00%，中位生存时间为12个月，认为超声引导下进行癌栓穿刺无水乙醇治疗可取得一定疗效。

激光消融（laser ablation，LA）是通过高功率半导体激光仪在光纤头端释放较高能量，产生爆破、气化的作用使癌组织热凝固性坏死。由于消融范围可通过激光仪功率大小、发射时间长短来调节，且激光本身又具有杀伤分界性好的特点，此外正常组织的热耐受性又高于肿瘤细胞，所以既可杀灭癌栓中的肿瘤细胞、使阻塞的门静脉通畅，又可使周边的正常血管、肝脏组织免受损伤。陆正华等[27]报道在超声引导下经皮经肝门静脉穿刺对102例肝癌并门脉癌栓者行激光消融治疗，术后53例生存期达1年的癌栓变化，20例癌栓萎缩，直至消失；18例癌栓萎缩，门静脉呈蜂窝状改变；15例癌栓不缩小甚至继续生长，门静脉增宽。LA治疗后1、2、3年的生存率分别为55.56%、35.20%、20.30%。术后无明显不良反应，近期疗效明显。

射频消融（radio-frequency ablation, RFA）是利用置入肿瘤内的射频电极所产生的高频交变电流引起组织内的极性离子高速振动并相互摩擦而产生热能，使局部靶区温度增高并发生凝固性坏死以消融癌栓。Giorgio等[28]经皮穿刺RFA治疗肝内肿瘤及门静脉癌栓，术后随访结果显示患者存活率均有了提高。葛乃建等[29]报道了采用新型血管内双极射频消融导管消融治疗门静脉癌栓，结果RFA后15例患者直接门静脉造影显示局部门脉再通；4周后复查超声提示原堵塞门静脉有血流通过，部分患者CT显示癌栓缩小或消失。该技术具有一定的可行性，其临床有效性仍需大量研究。

高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound, HIFU）是种体外非侵入性治疗的新技术，其基本原理是利用超声波在组织内尚佳的穿透性、方向性及可聚焦性，使高强度超声波在肿瘤靶区聚焦，该焦域内产生较高的能量叠加并瞬间增温，靶区内肿瘤细胞迅速出现凝固性坏死，而焦域外温度无明显变化，从而达到精确治疗的目的。研究证实，HIFU作用于癌细胞过程中可产生一系列的生物学效应，如细胞膜通透性改变，细胞形态功能变化，甚至溶解，以及DNA断裂、染色体畸变等，有利于凝固性坏死组织吸收缩小直至消失。以往动物实验及临床应用的结果证明了该技术的有效性和安全性[30]。国内学者朱辉等[31-32]对HIFU在门脉癌栓治疗方面进行了相关研究，取得了较好的临床疗效。

四、近距离放射治疗

近距离放射治疗属于内放疗方式，是通过血管介入方法或经皮肝穿刺技术将放射性核素置放于癌栓内以进行近距离靶向放疗，放射源可于局部持续作用肿瘤细胞以达到最大限度灭活，并对瘤周正常组织的放射损伤少，从而实现了“适形切除”效果。常用的放射性核素有125I、133I、131I、90Y、32P等。Marelli等[33]对合并癌栓的患者行内放射治疗，经肝动脉注入131I标记的碘化油，与单纯碘油TACE比较，131I碘油TACE组平均生存期454天，明显长于对照组的171天。林俊清等[34]采用CT引导下125I放射性粒子植入治疗47例HCC合并PVTT患者，癌栓处方剂量100～120 Gy，结果总有效率为61.70%，患者1年、2年生存率分别为53.45%、36.75%，平均生存期为（14±2）个月。但CT导引直接穿刺癌栓植入125I粒子需多次穿刺易导致出血及针道种植转移，植入的粒子可发生移位且辐射分布不均。Luo等[35]通过腔内植入125I粒子条及支架联合经动脉化疗栓塞方式，对32例合并门脉主干癌栓的肝癌患者予以治疗，平均随访时间（217.5±151.6）天，术后90、180、360天的累积生存率分别为96.4%、67.4%、39.3%及门脉支架累积通畅率为96.7%、83.4%、83.4%，均表明在治疗PVTT方面是安全可行的。

结 论

肝癌合并门静脉癌栓仍是近年来临床诊治的难点，尽管微创介入治疗对其具有显著有效性、可行性，但就不同应用方案选择及相应预后效果存在较大差异。因此，根据患者个体化病情需要以制定综合序贯治疗计划，对预后改善及临床疗效提高起到至关重要的作用。

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2014-11-5）

（本文编辑： 王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.03.013

100730 中国医学科学院 北京协和医院 北京协和医院放射介入科（李彬、李晓光）

李晓光，Email：xglee88@126.com

李彬，李晓光.肝癌合并门静脉癌栓的微创介入治疗现状与应用[J/CD].中华介入放射学杂志:电子版,2015,3(3):164-167.