李菁 郑映 鲍仕慧▲

1.宁波市第一医院药剂科，浙江宁波315000；2.温州医科大学附属第二医院药学部，浙江温州325000

1例长疗程利萘唑胺的使用分析及药学监护

李菁1郑映2鲍仕慧2▲

1.宁波市第一医院药剂科，浙江宁波315000；2.温州医科大学附属第二医院药学部，浙江温州325000

探讨1例长疗程使用利萘唑胺患儿病例，分析利萘唑胺的选择及应用，对药物相互作用、血药浓度监测以及药物不良反应进行药学监护讨论，充分反映临床药师通过参与临床实践，利用自身专业优势为患儿提供个体化的药学监护，协助医师提高药物治疗的安全性和有效性。

利萘唑胺；临床药师；药学监护

利萘唑胺于2007年在我国上市，主要用于革兰阳性菌引起的重症感染，蛋白结合率低，组织渗透性好，尤其在肺组织，长疗程相关副作用有周围神经和视神经病变等。利萘唑胺的严重不良反应之一是骨髓抑制，特别是血小板减少，更多的认为与其疗程有关，但也有研究认为利萘唑胺相关的血小板减少的发生率并不会随着疗程的延长而增加[1-3]，另有研究则表明血小板减少症发生为浓度依赖型[4]，还有研究提示导致使用利萘唑胺后发生相关性血小板减少症的两个独立危险因素是高龄和低基础血小板计数[5]等。利萘唑胺研究不全面尤其安全性问题，这正是临床药师和医师共同关注的问题，其长疗程使用的安全性及药学监护的报道较少，故本文报道1例长疗程利萘唑胺治疗和药学监护的过程，以供同行参考。

1 临床资料

1.1 基本情况及抗感染治疗主要经过

患者男，14岁，体重37 kg，2014年1月14日休克入院，入院初诊断为重症肺炎和皮肤软组织感染等。住院第1天用利萘唑胺针+注射用头孢哌酮舒巴坦，行骨科术后，病原学检查提示为金葡菌（甲氧西林敏感），入院第7天联用利福平胶囊，多次行骨科关节清创术，期间被诊断为骨髓炎，第49天后因病情稳定停用利萘唑胺针并转普通专科继续治疗，后康复出院。

1.2 实验室检查结果

1.2.1 细菌检验报告单初期各体液细菌学报告提示金葡菌：利萘唑胺（S），苯唑西林钠（S），耐甲氧西林金葡菌MRSA未检出。半个月后各体液培养结果只提示多重耐药菌（阴沟肠杆菌）：丁胺卡那霉素（S），左氧氟沙星（S）。

1.2.2 肝肾功能、血常规检查结果均无明显异常。见表1。

1.2.3 利萘唑胺血药浓度监测第33天测定利萘唑胺血药峰浓度为6.9 μg/mL，第34天测定浓度（最低浓度）监测结果为3.01 μg/mL。

1.3 体温

期间体温处于37.5℃～38.0℃，第22天测体温38.4℃，其中第34天最高体温38.9℃。

2 讨论

2.1 利萘唑胺注射液的选择及应用

2.1.1 早期经验性用药感染性休克治疗指南推荐最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑病原微生物的一种或多种药物，并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高（推荐级别1B），根据本例患儿入院诊断（重症肺炎和皮肤软组织感染）采用利萘唑胺注射液和注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠及时早期联用是合理的（革兰氏阴阳菌兼顾）。对于重症皮肤及软组织感染住院患者相关的指南推荐使用利萘唑胺，推荐级别达到最高的1A级[6]。对于社区获得性肺炎并入住ICU的患者在临床抗微生物治疗的初始选择中经验性治疗覆盖MRSA可降低病死率[7]。

2．1．2长疗程使用分析在得到病原菌是甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌时，医师根据利萘唑胺对感染部位（肺、皮肤软组织、骨髓等）组织的渗透性好和感染的严重程度（重症肺炎肺脓肿、脓气胸及骨髓炎）及患儿对治疗的反应而决定继续使用并采用长疗程。成人骨髓炎通常需非肠道给药治疗达6周以上，使其在坏死骨和死骨片中达到适当有效的浓度。应用利萘唑胺治疗骨髓炎已有相当多研究，且报道疗效也较好[8]。有研究得出有效治疗慢性骨髓炎需在术后使用应至少8周[9]。

2.2 利萘唑胺长疗程药学监护要点

2．2．1利萘唑胺的给药方案第3天医师将利萘唑胺用法用量由“0．6 g iv q12h”改为“0．4 g iv q8h”时临床药师提出反对的意见，临床药师的主要理由是说明书规定12岁以上采用“0．6 g iv q12h”，而12岁以下采用“10 mg/kg q8h”，该患儿已经14岁。临床医师则认为该患儿虽超过12岁但体重偏轻，“0．6 g iv q12h”对于体重35 kg的孩子每次单剂量偏大，故改为“0．4 g iv q8h”，临床药师最终认同医师的做法。

2．2．2利萘唑胺的药物相互作用儿茶酚胺类血管活性药物是休克升血压的常用药物，第2天患儿感染性休克予以多巴胺和多巴酚丁胺，第4天血压上升至149/92 mmHg，临床药师提出停用多巴胺和多巴酚丁胺，理由是利萘唑胺抑制单胺氧化酶从而可能与儿茶酚胺类发生药物相互作用，临床医师接受建议，停用多巴胺和多巴酚丁胺后血压恢复正常。

此病例中利萘唑胺与利福平合用达27 d，在利萘唑胺注射液厂家2008年的说明中提到“利萘唑胺既不能由人细胞色素酶P450代谢，也不能抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶的活性”，也未提到与利福平相关的药物相互作用；但同一厂家在2010年修改的说明书中则增加补充“在一项健康志愿者中的研究，利福平和口服利萘唑胺合用导致利萘唑胺的Cmax降低21%，AUC0～12降低32%，可能与肝药酶诱导有关”。该例患儿利萘唑胺浓度监测结果（3．01 μg/mL）是高于病原菌金黄色葡萄球菌敏感药利萘唑胺MIC值（2 μg/mL）的，峰浓度监测结果（6．9 μg/mL）也是3．5倍于MIC值，因此根据PK/PD及时间依赖性抗生素的特点，理论上利福平不影响利萘唑胺注射液的抗菌效果，因为血药浓度超过MIC的时间百分比（T＞MIC比率）为100%。血药浓度测定结果表明利福平至少没有影响利萘唑胺的抗菌浓度要求，至于是否具有肝药酶诱导作用尚待进一步研究。

2.3 利萘唑胺血药浓度监测

利萘唑胺为时间依赖性抗菌药物，t＞MIC百分比和AUC/MIC是其临床疗效判断的理想指标。有研究认为，利萘唑胺给药24 h内，t＞MIC百分比＞40%时可以发挥很好的抑菌效果；也有研究认为，对G+菌感染重症患者，t＞MIC百分比＞85%及以上，或者AUC/MIC＞100时就能达到很好的细菌清除及临床治愈目标[10]。在全院会诊时临床药师提出监测利萘唑胺的血药浓度的主要原因是检测利萘唑胺的血药浓度是符合抗菌要求，同时也是要了解利福平是否影响利萘唑胺的血药浓度。我们测得的结果符合利萘唑胺的抗菌浓度要求。我们测得的结果帮助临床医师确定利萘唑胺的血药浓度符合要求并且进一步表明临床采用“0．4 g ivgtt q8h”的利萘唑胺给药方案是适宜的，也支持利福平没有影响它的抗菌浓度要求。

2.4 利萘唑胺不良反应监护

利萘唑胺最常见的不良反应有腹泻、头痛、恶心等，与长疗程有关的不良反应有骨髓抑制（尤其血小板减少）、周围神经病变、视神经病变，其他注意事项还有5－HT综合征、乳酸酸中毒、心律失常、皮疹等。利萘唑胺对神经系统和眼有非常好的渗透性，可通过线粒体损伤从而导致周围神经以及视神经病变。发生神经系统的不良反应包括视神经和周围神经病变，且与利萘唑胺的长期治疗有关。

表1WBC、CRP、PLA、PCT结果

在不良反应监护过程中，第19天出现疑似菌群失调引起的腹泻，经对症治疗很快治愈，肝肾功能使用期间也并无异常，也未发现与长疗程有关的周围神经和视神经病变的临床表现。

利萘唑胺的严重不良反应之一是骨髓抑制，特别是血小板减少，有文献[11]报道国内外利萘唑胺相关血小板减少发生率分别在2.4%～31.3%和7.5%～48%之间。一些研究[12]表示这种风险在使用＞28 d的患者中明显增加；也有研究[1-3]发现利萘唑胺相关的血小板减少发生情况并不会随着疗程的延长而增加，血小板减少发病机制与给药的总剂量没有关系。有研究提示[5]导致使用利萘唑胺后发生相关性血小板减少症的两个独立危险因素是高龄和低基础血小板计数。血小板减少的机制还不明确，一般认为是骨髓抑制，但也有人认为可能与免疫介导有关，而非骨髓抑制[12]。本例患儿在用药过程中和用药后临床药师均应密切监测血小板计数，未观察到血小板减少或出血并发症，相反因为感染性休克导致的血小板减少，患儿使用利萘唑胺后，随着病情恢复好转血小板也恢复到正常。回顾相关研究资料，结合本病例我们思考：血小板减少与利萘唑胺的用药疗程有关吗？与利萘唑胺的血药浓度有关吗？与低基础值有关吗？关于利萘唑胺致血小板减少的研究尚未完全明了，所以也需要临床药师参与更多病例的治疗和监护。

综上，临床药师通过对该病例的药学监护，分别在药物的选择及使用、药物相互作用、血药浓度监测、药物不良反应监护等方面密切协助医师，保障患儿顺利完成治疗，临床药师发挥了重要的作用。

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The analysis of 1 case of long period using of naphthalene thiazole amine and pharmaceutical care

LI Jing1ZHENG Ying2BAO Shihui2
1.Department of Pharmacy,Ningbo First Hospital,Ningbo315000,China;2.Pharmaceutical Department,the Second Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Wenzhou325000,China

To discuss 1 case of long period uing of naphthalene thiazole amine,and analyze the selection and application of naphthalene thiazole amine,and the drug interactions,blood drug concentration monitoring and adverse drug reactions of pharmaceutical guardianship discussion,fully reflect the clinical pharmacists by participating in clinical practice,use their own professional advantage to provide individualized pharmaceutical care for children,and help physicians to improve the safety and efficacy of drug treatment.

Naphthalene thiazole amine;Clinical pharmacists;Pharmaceutical care

R978.1

C

1673-9701（2015）27-0122-03

2015-05-26）

浙江省医学会临床科研基金（2011ZYC-A23）

▲通讯作者