文图/《中国医药导报》记者 刘志学

解读“天书”,为患者贴上“基因标签”
——访华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系主任汪道文教授

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

汪道文教授亲自示范实验操作

医学基础研究，其探索性强、研究周期长，对研究手段要求高，但研究的结果往往能够在广泛的领域产生影响，能够为医疗、预防的技术提供科学理论根据，指导医学科学实践。

据记者了解，现任华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系主任的汪道文教授，即长期从事“肿瘤生物学和分子心脏病学”方向的基础医学研究。他自1982年毕业于湖北医学院医学系之后的30余年间，主要研究内皮来源的超激化因子（EET）对血管内皮的保护作用、血压调节作用和在肿瘤中的作用，CYP经化酶在高血压发病和血压调节中的作用，高血压的基因治疗，AA-CYP与肿瘤生物学等；在高血压、糖尿病的基因治疗领域作出了巨大贡献。他在内皮来源的超激化因子（EET）对血管内皮的保护及促肿瘤生长、转移方面作出了许多开拓性的工作。他率先将原发性醛固酮诊断的新概念应用于临床实践、建立诊断方法；在国际上率先提出了肥厚型心肌病可合并缓慢型心律失常和因此而致碎死的概念；在国际上首次提出用新型磁共振显像（MRI）确诊致心律失常性右室心肌病（ARVC）；在高血压和心力衰竭的基因治疗、糖尿病胰岛素抵抗的基因治疗和心血管系统保护的分子机制研究方面取得了突出的成就。

尤为业内瞩目的是，汪道文教授在国内率先建立和开展了心脑血管病新危险因素的检测临床研究，并率先开展了疾病的基因诊断和以基因诊断与分型为基础的个体化诊断医疗。他和他的团队先后开展基因诊断项目600余项，为临床解决了大量疑难问题；在心律失常、肥厚型心肌病、婴儿黄疽和大血管疾病等的基因诊断方面走在了国际前列。

阳春三月，在第六届国际心血管病靶向治疗论坛（CTT 2015）召开期间，本刊记者就“疾病的基因诊断和基因诊断与分型”以及基于此的“疾病个体化诊断医疗”等话题，对汪道文教授作了深入采访。

“罩体裁衣”，基因诊断助推个体化医疗

采访一开始，汪道文教授首先诊释说：“随着人类基因组学、药物基因组学及分子生物学研究的不断深入和发展，人们对疾病多成因、异质性及个体化差异的特点有了更加全面的认识。个体化治疗已成为临床治疗的发展方向和最有效的手段；个体化医疗的理念也被推至前台，已被越来越多的科研工作者和临床医生所认识和接受。”

汪道文教授进一步解释说，所谓个体化医疗（Personalized Medicine，Individualized Medicine），即认定病人对不同药物和治疗反应的遗传学变异，针对致病分子靶向治疗；此外，还发展和利用以遗传和分子机制的诊断，以更好地预测对靶向治疗的反应。

他认为：“基于基因诊断技术的个体化医疗之根本，在于根据病人个体的遗传结构差异，实现‘量体裁衣’式的个体化用药方式，而这将成为未来理想的治病新模式。但从临床上看，早期预测，个体化的治疗并非像简单的遗传变异分析那样简单。个体化医疗的一个重点就是强调提前干预。如果通过基因测序发现有糖尿病或者心血管疾病发病风险，就可以在饮食方面做一些先行调整，改善营养平衡，延缓降低发病几率和时间；可以在人们尚无任何症状的情况下，通过基因检测预测1年或5年以后患有某些疾病的风险有多大，比如某好莱坞电影明星有乳腺癌家族史，她通过基因检测发现带有乳腺癌遗传突变基因，于是就做预防性乳房切除术，降低了患癌风险。这就是典型的在发病以前进行积极干预的事例。因此随着个体化医疗的逐步发展，针对个体化的检查和监测将成为现实。而这将对心血管疾病的早期检测和干预提供极大的帮助，对心血管疾病的早期发现、早期诊断治疗及预后的改善，产生积极影响。”

汪道文教授继续诊释说，个体化医疗中所谓的“量体裁衣”，是指根据服务对象在生物分子水平的特征，制定有针对性的保健措施和治疗方案。在这方面，药理遗传学的兴起极大地推动了个体化医疗的发展；特别是在心血管领域，药理遗传学已经成为一门热门的研究方向，最有代表性的就是华法林的个体化用药及抗血小板药的个体化选择。近年来，随着药物基因组学的不断深入，依赖于药理遗传学的结果而建立起来的华法林维持剂量应用模型，不断地在尝试应用于临床。

据了解，在最近的AHA会议上，EU-PACT研究发现按基因型确定华法林剂量，优于使用临床标准剂量（N Engl J Med.2013 Nov 19）。对此汪道文教授谈到：“确实，我们同济医院心血管实验室已完成了近1000例患者基因分型指导华法林剂量的调整。我们的临床实践证明，通过基因分型，按照药理遗传学模型能非常准确有效地指导临床华法林应用，可大大减少INR的检查和降低由于用量问题带来的风险。因此我们相信，随着研究的继续深入和药物治疗模式的不断改进，临床上采用以药物遗传学为基础实行华法林的个体化治疗时代已经来临！”

“4P医学”将在未来真正得以实现

采访前记者获悉，学术界曾有一种看法：目前开展的人类基因测序产生了海量数据，这至少带来了两个问题，一是存储所占空间太大，传输、计算也会变得很慢；二是如何筛选有用数据的难度也进一步增大。那么，在心血管疾病的基因诊疗方面，如何有效用好海量数据、提高诊断治疗效果？

对此问题，汪道文教授介绍说：“对于高通量测序带来的巨大数据量，我们的做法是，引进专业服务器对数据进行存储和分析。这一方面缓解了海量数据带来的存储压力，另一方面经数据处理的本地化相比数据上传至云端，原始测序数据就能得到更快、更全面的分析，大大提高了工作效率。”

汪道文教授也认为，高通量测序产生的海量数据，的确对数据的分析和采用提出了更高的要求，而从庞杂的突变（或多态性位点）中准确识别致病突变，既是高通量测序技术应用于临床检测的基本要求，同时也是难点之一。针对这些问题汪道文教授解释说：“在数据分析过程中，我们的科研技术人员会经过数据的筛选，数据库和文献库的比对，并结合临床，最终判断一个突变是不是致病突变。总的来说，致病突变的识别，一部分来自于已有的基础研究，我们的研究技术人员必须掌握前沿的科研成果，并及时更新我们已有的突变数据库，以准确识别致病突变；对于一些我们认为有价值但还没有研究基础的可疑致病突变，我们也会深入地开展功能相关研究，将我们自己的研究成果运用于临床检测。另外，表型和突变联系紧密的家系，也能为我们提供报道致病突变的依据。只有充分掌握疾病的相关遗传学研究成果，并积极开展表型-基因型关系的研究，建立严格的致病突变识别流程，才能准确并高效地将高通量测序技术应用到临床诊疗，否则，庞杂的测序数据对病人来说，无异于一部‘天书’，而为病人准确地解读这部‘天书’，则是相关从业人员的责任。”

在采访中汪道文教授强调：“需要指出的是，现在人类的基因组测序已经完成，但是具体单个基因或者某一段基因与疾病的关联性的研究，还远远没有达到预期目标，而这也是全世界科研工作者正在努力的方向；特别是在国内，基因诊断才刚刚起步，个体化医疗的路程还很长，但我们坚信，随着生物医学技术的飞速发展，我们对于许多疾病的分子机制会了解得更加深刻。个体化医疗将会在基因分子层面早期预测疾病，从而降低发病风险，延缓发病时间，最终改善患者预后。另一方面，个体化医疗的发展与临床息息相关，这需要不断加强对临床医生的教育和培训。以美国为例，临床医生的培训对于基础医学的要求是比较高的，许多人进入临床工作以后，仍然在分子生物学、生物化学等方面有很好的造诣。这一点对于中国来说还比较欠缺，这也是阻碍我们临床医生水平提高的障碍之一。针对这些问题，我们曾经举办过‘全国基因诊断与基因分型临床应用学习班’，其目的就是希望我们能通过举办学习班，将基因诊断及个体化医疗的概念灌输到每一个人的脑海中，将分子医学的种子播散到每一个人的心田；同时通过培训，也希望他们将基因诊断及个体化医疗的意识带回到本科室、本医院、本地区，以此在全国范围内逐步普及基因诊断及个体化医疗的相关知识。”

此前记者了解到，随着抗血小板药物的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效。近年的研究表明，长期应用抗血小板药物，导致约50的患者疗效降低或无效。汪道文教授曾长期进行基因多态与抗血小板的治疗研究，那么，这项研究将会给抗血小板临床治疗带来哪些影响？

对此问题，汪道文教授谈到：“根据血小板功能和个体化基因型采用个体化抗血小板策略，仍然是心血管领域未来的发展方向。更广泛地开展个体化抗血小板治疗，以带来心血管预后的改善，仍然需要更多的临床试验结果支持。同时，随着分子生物学技术的发展，利用全基因组关联研究策略进行药物代谢酶相关基因进行变异筛查，结合临床多中心、随机、双盲、对照试验，相信在不久的将来，我们能够为每一位需要抗血小板治疗的患者进行分子分型，解读人类的基因‘天书’，并为其贴上一个‘基因标签’，这无疑会对个体化诊疗以及疗效评估带来益处。这方面，仍然需要加强对医生的继续教育，同时根据中国人的特殊基因型和基因变异频率，制定适宜中国人群的个体化用药方案。”

“总之，个体化医学将是医学发展的趋势。我们期待在不久的将来，‘4P医学’将真正实现：预测（Predictive）、预防（Preventive）、个体化（Personalized）、参与（Participatory）。”汪道文教授满怀信心地说。

我们的成就主要来自于勤奋

医学界的很多人都明白，从现实的角度而言，医学基础研究很多时候是“得不偿失”的，但据记者了解，在汪道文教授的带领下，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，却把基础研究放在了科研的重要位置，并取得了实验室满负荷工作，取得了平均每年发表SCI论文15篇至20篇的重要成就。作为教育部重点学科和国家卫生计生委临床重点专科，该院的心血管内科在医院发展战略基础上，努力加强学科内涵建设，矢志成为服务全省、辐射全国的强势学科。

那么，他们这个科室开展基础研究的情况，又有哪些经验可以与大家分享？问及这一话题，汪道文教授首先介绍说，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科的基础研究，主要以心脑血管病领域内源性保护机制为重点，特别在组织型激肤释放酶（TK）、一氧化氮合酶（eNOS）心血管保护和表氧化酶-EETs代谢方面有重要突破。

汪道文教授认为：“我们之所以能取得这些成就，主要还应归功于勤奋。我们实验室的满负荷工作是基于24小时工作时间的基础上，其研究方向由不同的实验小组来完成；此外，我们还有一个较好的学术研究梯队，形成了以老带新、传帮带的氛围。每位研究生到实验室做实验，首先会被告知全年无节假日，要有充分吃苦耐劳的心理准备。他们会被分到不同的小组展开实验研究，实验室会定期开展学习，汇报研究进展，讨论下一步的实验开展计划，并邀请全国甚至全世界该领域的顶尖专家交流学习最新进展，为实验工作的有序进行打下了坚实的基础。”

在取得这些成就的同时，他们还不遗余力地把学术交流、推广与规范培训当成另一项重要使命。他们在连续6年成功主办“同济心血管疾病高峰论坛”的基础上，2014年10月10日至12日，又成功主办了“第七届同济心血管疾病高峰论坛”暨“全国基因诊断与基因分型临床应用学习班”。对此汪道文教授介绍说：“去年的论坛邀请了全国心血管领域及基础领域20多名专家授课，吸引了湖北省及周边地区40多个县市的医务工作人员500余人前来参加。本次论坛分为基础论坛、电生理三维演示训练会、临床诊疗进展和临床病例讨论4个部分。内容涉及介入心脏病学、心脏起搏与电生理学、心力衰竭、高血压及心脑血管疾病的基础研究，尤其突出了具有同济医院特点的大血管疾病诊治新技术；病例讨论是本次会议的另一特点，吸引了广大基层医生的广泛参与和热情讨论；其最大的亮点是新增了急危重症专场讨论部分，有极大的临床实用性。”

作为论坛的大会主席，汪道文教授继续介绍说：“我们还将于2015年10月16日至18日举办第八届同济心血管疾病高峰论坛。今年的论坛将以‘紧跟学术前沿，规范临床实践’为主题，继续秉承严谨的学术风格、务实的应用作风、合作开放的办会理念，论坛期间仍将同时举办‘全国基因诊断与基因分型临床应用学习班’，还将邀请多名大学附属医院及省级医院的知名专家齐聚同济，与各位心血管同道探讨、交流心血管领域的热点问题。同时，今年的大会还将继续开办临床病例讨论分会场，有来自多家医院的疑难、典型病例报告及讨论，力争为大家提供一个学术交流、经验共享、百家争鸣的平台，力争让第八届同济心血管疾病高峰论坛将再次成为一次心血管领域的高端盛会！”

专家简介

汪道文，教授、主任医师、博士生导师。现任华中科技大学同济医学院附属同济医院内科学系主任、心血管内科主任、高血压研究所所长、转化医学中心暨基因诊断中心主任；兼任湖北省医学会内科分会主任委员，国际心脏研究会中国转化医学工作委员会候任主任委员，中华心血管病学会委员并湖北省医学会心血管病学分会副主任委员，中国医师协会心血管分会和高血压专业委员会常委、国家卫计委心血管病防治研究中心全国心血管病防治专家指导委员会委员等职；担任国内外10余种一线杂志的副主编、常务编委及审稿人；先后主持国家自然科学基金项目及973、863等其他国家级课题23项；发表论文290余篇，其中SCI120余篇，单篇最高影响因子为15，总影响因子超过400。共获得12项专利，其中包括1项美国专利；另获教育部自然科学奖一等奖、湖北省自然科学奖一等奖、中华医学科技奖三等奖各1项。