缪爱云 李丽 叶志霞

（第二军医大学附属东方肝胆外科医院护理部，上海200438）

癌症是人类三大杀手之一，随着诊断技术的进步和人们生活习惯的改变，近年来癌症发病率逐年升高并趋向年轻化。在我国，恶性肿瘤已成为国内居民首要死亡原因，且病死率呈逐年上升趋势。大多数癌症晚期患者都存在中重度癌痛，严重影响患者的生活质量，控制癌痛已成为全球性的课题。吗啡缓释片作为最经典的阿片类药物，是目前用于治疗癌痛的最常见药物。而芬太尼透皮贴剂在我国的上市，为广大癌痛患者提供了一种药物新剂型。本研究旨在通过对随机对照试验进行Meta分析，了解芬太尼透皮贴和口服吗啡缓释片在控制中重度癌痛的效果及不良反应的情况。

1 资料与方法

1.1 检索策略 系统地检索了国内外公开发表的相关随机对照试验，以“芬太尼透皮贴∕多瑞吉∕吗啡∕美菲康∕癌症∕癌痛∕随机∕对照”为关键词检索中国生物医学文献数据库、中文期刊全文数据库、维普期刊全文数据库；以“Fentanyl transdermal；Sustained-release oral morphine； Cancer pain”为关键词搜索PubMed、Medline和EMBase等，然后将所查询到的论文文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析，以进一步确定文献检索的关键词；运用所有的关键词进行所有相关数据库的检索，如果摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文；通过所检索到的论文后列出的参考文献进行进一步的检索。初检出相关中文文献426篇，英文354篇，阅读题目和摘要后剔除重复或明显不相关文献，排除非随机对照及结果不符合要求者，最终剩55篇文献。通过查找全文、通篇阅读和质量评价，最终纳入12篇研究文献，其中，中文10篇，英文2篇，但由于英文文献年代过于久远且实验方法与国内文献差距较大，故予以剔除，最终余10篇中文文献，均为随机对照试验（RCT）。

1.2 文献纳入标准和排除标准 纳入标准：内容为有关芬太尼透皮贴与口服吗啡治疗中重度癌痛对比的随机对照临床研究；研究对象为中重度癌痛患者，无阿片类过敏；结局指标包括疼痛缓解的有效率和不良反应的发生情况。排除标准：对质量差、信息不全、非随机对照的文献予以剔除，患者有严重的心脑血管疾病、呼吸系统疾病及肝、肾功能障碍者或有其他重大疾病者予以剔除。

1.3 文献质量的评价 每一篇文献的质量评价先由两人独立根据澳大利亚JBI循证卫生保健中心对RCT的评价原则独立完成，独立评价文献质量后进行讨论，有不同意见由第三方参与共同判定，达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定。

1.4 资料的提取 阅读全文后进行资料提取，提取的资料内容包括研究的设计、研究的样本量、研究对象的基本内容、干预内容和结局指标等（表1）。

表1 纳入文献的一般情况

所有文献的干预组均采用芬太尼透皮贴治疗，首剂用2.5mg的贴剂，粘贴部位为躯干或上臂无毛发平坦区域，清洁并干燥皮肤，粘贴时务必使药膜平整，充分与皮肤接触，必要时可使用胶带加固。初始剂量均为25μg／h，根据患者的疼痛缓解程度调整，在使用72h后及时更换一贴；对照组采用吗啡缓释片镇痛，初始剂量为30mg／次，整片吞服，12h服用一次；若2～3d内疼痛未缓解，可按每次增加15mg的剂量进行调整，两组患者疗程均为15d。疼痛缓解度判定采用世界卫生组织（WHO）统一使用的0～10数字疼痛强度分级法，两组患者的疼痛评分基线差异无统计学意义，具有可比性。不良反应主要包括头晕、嗜睡、眩晕、乏力、恶心、呕吐、纳差、便秘、排尿困难、荨麻疹、皮肤瘙痒、呼吸抑制等。

1.5 资料分析 将干预措施及对照组相同的文献研究进行合并分析，使用RevMan5.0软件对本系统评价关注的结局指标进行Meta分析，二分类变量采用OR及其95%CI为效果分析统计量。当P＞0.1、I2＜50%时，认为各研究间具有同质性，选用固定效应模式进行，Meta分析；如果P＜0.1、I2≥50%、无临床异质性，采用随机效应模式进行 Meta分析；若无法判断异质性来源，则放弃Meta分析，采用描述性研究。

2 结果

2.1 纳入的文献 初检文献中文42篇，阅读题目和摘要后剔除重复或不相关文献，排除非随机对照及结果不符合要求者，最终对余下的16篇文献进行质量评价。

2.2 纳入文献的质量评价 对纳入的文献根据澳大利亚JBI循证卫生保健中心对RCT的评价原则逐条进行评价，即是否真正采用了随机分组方法；是否对研究者实施了盲法；是否对分组者采用了分配隐藏，是否描述了失访对象的结局，并将其纳入分析；是否对结果测评者实施了盲法；实验组与对照组在基线时是否具有可比性；除了要验证的干预措施外，各组接受的其他措施是否相同；是否采用相同的方式对各组研究对象的结局指标进行测评；结果测评方法是否可信；资料分析方法是否恰当。最终纳入10篇文章，这10篇均采用随机分组但未提及具体分组方法，未提及是否分配隐藏及是否盲法。

2.3 疼痛缓解效果评价 10篇文献均采用疼痛数字分级法，疼痛全部缓解示为0，为Ⅳ度；轻度缓解4～6，为Ⅰ度；中度疼痛缓解1～3，为Ⅱ度；完全无症状的缓解7～10，为Ⅲ度。疗效评定标准：经过治疗后症状没有减轻为无效（NR）；治疗后疼痛有所减轻但仍很明显，干扰睡眠为轻度缓解（MR）；治疗后疼痛明显减轻，不影响睡眠，生活正常为部分缓解（PR）；治疗后没有疼痛症状为完全缓解（CR），总缓解率＝CR＋PR。

图1 疼痛缓解率比较

所有研究纳入Meta分析，无异质性用固定效应模型，结果显示：芬太尼透皮贴与口服吗啡的疼痛缓解率差异无统计学意义（OR＝1.24，95%，可信区间为0.87～1.77，P＝0.23）（图1）。

2.4 头晕嗜睡发生率比较 九项研究纳入Meta分析，无异质性采用固定效应模型，结果显示：芬太尼透皮贴发生头晕嗜睡不良反应的发生率低于口服吗啡，差异有统计学意义（OR＝0.4，95%，可信区间0.29～0.57，P＜0.000 01）（图2）。

图2 头晕嗜睡发生率比较

2.5 恶心呕吐发生率比较 所有研究纳入Meta分析，无异质性采用固定效应模型，结果显示：芬太尼透皮贴发生恶心、呕吐不良反应的发生率低于口服吗啡，差异有统计学意义（OR＝0.32，95%，可信区间0.24～0.44，P＜0.000 01）。

2.6 便秘发生率比较 所有研究纳入Meta分析，无异质性采用固定效应模型，结果显示：芬太尼透皮贴发生便秘不良反应的发生率低于口服吗啡，差异有统计学意义（OR＝0.24，95%，可信区间0.17～0.33，P＜0.000 01）。

3 讨论

3.1 疼痛缓解率比较 WHO三阶梯止痛方案推荐慢性中重度癌痛镇痛药以阿片类药物为主。美国癌痛指南（2007）将口服吗啡控释片和芬太尼透皮贴剂作为慢性中重度癌痛维持治疗的一线用药。我们通过对纳入的研究进行合并，得到两者缓解率差异无统计学意义（P＝0.23），芬太尼为85.49%，吗啡为82.74%，即两者的镇痛效果相近且均可以有效地控制中重度癌痛。这也证实了目前将两者作为控制中重度癌痛的一线用药的观点。在疗效相同的情况下，治疗的不良反应可能成为临床医生考虑的重点问题。

3.2 不良反应发生率比较 本研究纳入的RCT文章报道了头晕嗜睡、恶心呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等不良反应，所有研究均包括前三种不良反应，故对前三种不良反应进行了合并，结果显示：芬太尼透皮贴三种不良反应的发生率均低于口服吗啡，且差异有统计学意义。通过漏斗图可见，分布较对称，存在的偏倚较小。便秘、恶心呕吐这类消化道症状是阿片类药物最常见的不良反应，而不同于其他的不良反应，阿片类药物导致的便秘是不可耐受的，常伴随整个止痛治疗过程，严重影响患者生活质量，成为患者拒绝继续治疗的常见原因。而芬太尼透皮贴剂不经过消化道，毒副反应发生率低于口服吗啡控释片，特别是便秘发生减少，有助于提高患者的生活质量及治疗依从性。

4 结论

已有的Meta研究已证实，芬太尼透皮贴与口服吗啡在缓解疼痛方面无明显差异，但其不良反应发生率明显低于口服吗啡。本研究纳入近五年的文献，文献质量较高，研究设计较好，患者同质性好，漏斗图检验偏倚程度较小，因此，研究结果对于现实的临床应用具有一定的指导意义。总之，芬太尼透皮贴与口服吗啡均能有效缓解中重度癌痛，且前者不良反应较少，因此在临床使用过程中，推荐使用芬太尼透皮贴。

[1]何朗，侯梅.缓释芬太尼透皮贴剂对比控释盐酸吗啡在癌痛治疗中的临床研究[J].华西医学，2008，23（2）：308-309.

[2]姜雪秋，陈芳，袁梅.芬太尼与吗啡治疗中、重度癌性疼痛效果分析[J].肿瘤药学，2013，3（1）：60-63.

[3]刘鹏辉，廖国清，王红梅.芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释片治疗转移性骨肿瘤疼痛的疗效比较[J].中国医院用药评价与分析，2011，11（8）：736-738.

[4]牛丽娟，李涛，孙惠民.芬太尼透皮贴剂与吗啡控释片治疗高龄癌痛患者疗效的比较[J].临床麻醉学杂志，2011，27（10）：984-985.

[5]阮玫.吗啡控释片与芬太尼透皮贴剂治疗癌痛的疗效分析[J].药物与临床，2011，8（20）：117-119.

[6]施伟民，唐婷玉.芬太尼透皮贴剂和吗啡缓释片治疗中重度癌痛的疗效与差异比较[J].临床麻醉，2013，51（15）：120-124.

[7]王霞，茹鲜乌斯曼.芬太尼透皮帖剂及口服吗啡缓释片在中重度癌性疼痛患者中应用的临床研究[J].新疆医科大学学报，2010，33（10）：1248-1251.

[8]张荣华.芬太尼透皮贴剂及口服吗啡缓释片在中重度癌性疼痛患者中的临床研究[J].医学信息，2011，24（1）：105-106.

[9]赵月霞，黄丽娟.芬太尼透皮贴剂与口服吗啡控释片治疗老年中重度癌痛疗效比较[J].临床和实验医学杂志，2008，7（12）：31-32.

[10]周卉，谷凡霞.芬太尼透皮贴剂对比盐酸吗啡缓释片在癌痛治疗中的临床研究[J].医学信息，2011，24（11）：115-116.