周祥惠，何继东

（1.雅安市人民医院消化内科，雅安 625000；2.雅安市第二人民医院消化内科，雅安 625000）

贲门失弛缓症（achalasia of cardia）是一种病因未明的食管运动功能障碍性疾病。我国缺乏流调资料，而国外相关研究［1－5］表明，其年发病率和年患病率低，分别为0.5／10万和8／10万，以中青年多见，而60岁以上迟发病例发病率最高，且有逐渐上升趋势，但未见明显种族和性别差异。长期持续的贲门失弛缓症患者发生食管恶性肿瘤危险显著增加［6］。由于贲门失弛缓症的病因及发病机制不明，其治疗方法的发展受到了阻碍。近年来，临床研究显示内镜下注射肉毒杆菌毒素治疗是一种简单安全有效的新治疗技术，具有较好的近期疗效。国外报道［7］，肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛缓症短期有效率可达65%，且安全，常应用于高龄、高危患者，不愿接受气囊扩张和外科手术治疗的患者，对食管下括约肌（LES）压力高的患者更有效。国外指南［8］同样认为，对不适合扩张和外科手术治疗的患者，肉毒杆菌毒素注射是一种简单有效的方法。Richter［9］比较了治疗贲门失弛缓症的3种疗法的疗效和费用认为肉毒杆菌毒素注射可能较为经济。

为获得有关内镜下注射肉毒杆菌治疗贲门失弛缓症的最佳证据，本研究对已发表的随机对照试验（RCT）采用循证医学的方法进行评价。

1 材料与方法

1.1 纳入文献标准

纳入RCT文献。研究对象为诊断明确的贲门失弛缓症患者。干预措施：试验组采用内镜下注射肉毒杆菌毒素治疗；对照组为安慰剂、气囊扩张或手术治疗。结局指标包括短期和长期总体症状缓解率或有效率、单个症状缓解率或有效率、临床复发率、症状积分改善情况、LES动力学改变、不良反应及并发症发生率、生活质量等。总体症状缓解率或有效率的疗效评估（见表1）。

表1 症状积分标准

1.2 检索策略

计算机检索CBM（1978～2012.6）、CNKI（1979～2012.6）、MEDLINE（1950～2012.6）、PubMed（1950～2012.6）、EMbase（1970～2012.6）和 The Cochrane Library（2012年第2期）；手工检索《中华消化内镜杂志》《中华消化杂志》和《中国内镜杂志》以及手工检索相关会议论文集等。英文检索词包括：achalasia of cardia；achalasia；Intrasphincteric botulinum toxin injection；Botulinum Toxin。中文检索词包括：贲门失弛缓症；内镜下注射肉毒杆菌；肉毒杆菌。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

采集所有关于肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛缓症的RCT研究，2位评价者独立进行评价，并提取资料：基本信息、干预措施、结局指标和不良反应。通过讨论或根据第3评价员意见解决存在分歧。方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的方法进行［10］。

1.4 统计学方法

采用Revman 4.2统计分析软件进行数据处理。各试验间异质性检验采用χ2检验，若无异质性（P＞0.10），采用固定效应模型进行 Meta分析，存在异质性则需分析可能原因，如存在临床一致性，则选择随机效应模型进行Meta分析，若数据异质性过大，仅进行描述性分析。计数资料计算OR值及其95%CI，各评价指标分析遵循ITT分析原则，偏倚分析采用漏斗图。

2 结果

2.1 纳入试验的一般情况及质量评估

初检文章107篇，两位研究者分别仔细阅读题目及摘要后，排除综述类文章、信件及非随机对照试验，筛选得到其中可能符合纳入标准的文章20篇。仔细查阅全文后，最终纳入18个试验［10－27］885例患者，其中17篇为全文［10－12，14－27］，1 篇为会议摘要［13］国外研究12篇［10－18，25－27］，6 篇为国内研究［19－24］，样本量最大为 118例患者［19，25］，最小仅 13例［12］。所有试验均有明确的纳入和排除标准［10－27］。4篇试验［14，16，17，25］采用计算机随机方法；3篇试验［11，14，15］对随机方案进行了充分的隐藏。3篇试验［10，11，15］采用双盲，2篇试验［12，24］采用单盲，所有试验均明确指出两组基线情况具有可比性。所有试验均报告了退出失访的情况。

2.2 统计分析结果

2.2.1 注射肉毒杆菌毒素治疗与安慰剂比较 1）短期总有效率（＜6个月）：3篇研究［10－12］报告短期总有效率显示，内镜下注射肉毒杆菌毒素治疗组短期总有效率明显高于安慰剂组 ［OR＝43.79，95%CI（7.39～259.49），P＜0.0001］（见图1）。2）不良反应及并发症发生率：1篇研究［10］报告，肉毒杆菌毒素治疗组有5例患者出现注射后有一过性轻微胸痛，1例患者有轻微的烧心，1例患者有一过性面部皮疹；对照组3例出现注射后有一过性胸痛，自行缓解。治疗组和对照组均未见明显不良反应及并发症发生。

2.2.2 注射肉毒杆菌毒素治疗与气囊扩张治疗比较 1）短期总有效率（＜6个月）：12篇试验［13－24］报告短期总有效率显示，注射肉毒杆菌毒素治疗组短期总有效率劣于气囊扩张治疗组［OR＝0.47，95%CI（0.30～0.73），P＝0.0007］（见图2）；漏斗图分析显示有发表偏倚（见图3）。2）长期总有效率（＞6个月）：9篇研究［13－16，20－24］报告长期总有效率显示，注射肉毒杆菌毒素治疗组长期总有效率劣于气囊扩张治疗组［OR＝0.31，95%CI（0.13～0.70），P＝0.005］（见图4）。3）敏感性分析：排除分配方案隐藏不清的试验后，纳入2篇研究［14，15］Meta分析，结果显示注射肉毒杆菌毒素治疗组长期总有效率劣于气囊扩张治疗［OR＝0.12，95%CI（0.04～0.36），P＝0.0002］（见图5）。4）临床复发率：4篇研究［13－16］报告临床复发率显示，注射肉毒杆菌毒素治疗组临床复发率高于气囊扩张治疗 ［OR＝8.88，95%CI（3.31～23.79）；P＜0.0001］（见图6）。5）不良反应及并发症发生率：7篇研究［13，15，16，18，19，21，23］报告了不良反应及并发症。其中1篇研究［13］只报道了交叉后的不良反应及并发症发生率，无法纳入Meta分析。纳入6篇研究［15，16，18，20，21，23］结果显示内镜下注射肉毒杆菌毒素治疗低于内镜下气囊扩张治疗 ［OR＝0.14，95%CI（0.04～0.44），P＝0.0008］（见图7）。

2.2.3 不同剂量和类型肉毒杆菌毒素之间的比较1篇［25］纳入78例患者的研究结果显示，治疗1月后，注射100U肉毒杆菌毒素Botox（美国）与注射250U肉毒杆菌毒素Dysport（意大利）在改善症状及食管测量值效应上均有效，但差异无统计学意义，6月后，治疗失败率分别为10%和17.5%，随访期复发率分别为12%和24%，差异无统计学意义，表明两种治疗方法均有效。1篇［26］纳入118例患者的研究结果显示，不同剂量治疗总体症状缓解率分别为50U组75%，100U2次注射组84%，200U组88%，且不良反应及并发症发生无剂量依赖。在改善症状积分和LES压力上各组比较差异无统计学意义。随访24个月后，症状复发率分别为50U组47%、100U2次注射组19%和200U组43%，表明100U2次注射组保持缓解率可能更有效，因而内镜下肉毒杆菌毒素100U1个月2次注射可能是最有效的治疗策略。

图1 注射肉毒杆菌毒素治疗对贲门失弛缓症短期总有效率的Meta分析

图2 注射肉毒杆菌毒素治疗与气囊扩张治疗比较对短期总有效率的Meta分析

图3 漏斗图分析提示存在发表偏倚

图4 注射肉毒杆菌毒素治疗与气囊扩张治疗比较对长期总有效率的Meta分析

图5 排除分配隐藏不清楚试验后的敏感性分析

图7 注射肉毒杆菌毒素治疗与气囊扩张治疗比较对不良反应及并发症发生率的Meta分析

2.2.4 内镜下注射肉毒杆菌毒素治疗与腹腔镜下括约肌切开治疗比较 1篇研究［27］结果显示，内镜下肉毒杆菌毒素治疗在症状积分改善上低于腹腔镜Heller术治疗［66%CI（57～75）vs 82%CI（76～89），P＜0.05）］；症状复发率高于腹腔镜 Heller术，治疗后2年无症状概率分别为34%和87.5%（P＜0.05），但内镜下肉毒杆菌毒素治疗更安全。

3 讨论

本系统评价结果显示，内镜下注射肉毒杆菌毒素治疗贲门失弛缓症在短期有效率上明显优于安慰剂，且无明显不良反应及并发症发生。但3篇试验样本量共50例，最多的仅纳入21例患者，且仅1篇试验［12］对分配方案进行了充分隐藏，故还应继续研究，提供更可靠的临床证据。建议对不能耐受气囊扩张或手术治疗的患者可选择该治疗方法。气囊扩张治疗在临床疗效上总体优于注射肉毒杆菌毒素治疗，尽管在不良反应及并发症发生率更高，但并无严重的不良反应及并发症的发生，为此，气囊扩张治疗治疗具有更好的长短期疗效，且安全性仍较好。临床医师可依医生技术水平及患者个体情况选择治疗方案。内镜下肉毒杆菌毒素注射治疗与腹腔镜Heller术治疗研究［27］提示，在降低LES压力上两组比较差异无统计学意义，而腹腔镜Heller术治疗不良反应及并发症发生更高。故建议对不能耐受气囊扩张或手术治疗的患者，推荐采用内镜下肉毒杆菌毒素注射治疗，注射剂量［25，26］建议使用100U1个月2次注射的治疗策略，但该研究方法学质量较差，有待进一步研究。

总而言之，内镜下肉毒杆菌毒素注射治疗简便易行，具有较好的短期疗效和安全性，是一种较好的治疗选择方案，但目前的研究存在质量问题，今后应注意研究设计，提高研究质量，以期为内镜下注射肉毒杆菌治疗贲门失弛缓症提供更可靠证据。

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