刘勇，张道友

(皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽 芜湖 241000)

在过去的几十年里，CKD 已经成为一个全球性的健康问题，虽然CKD 临床表现不明显且进展缓慢，但是CKD 也是一种不可逆性的病变，往往会发展为终末期肾脏疾病(end-stage renal disease，ESRD)。ESRD 的患者需要行肾脏替代治疗，这样不仅会严重影响患者生活质量，同时也给患者带来极大的经济负担。因此，如果可以明确CKD发病的危险因素并对其尽早进行临床干预，那么也许可以阻止CKD 的发生。

在很早以前，人们就已经认识到痛风性关节炎，高尿酸血症及肾脏疾病之间是互相有关联的［1］。慢性尿酸性肾脏会导致大量的尿酸盐晶体沉积于肾间质，并引起肾间质的纤维化及肾小动脉硬化［2］。然而，对高尿酸血症的病人进行肾脏活组织检查时，我们却很少能观察到尿酸晶体的沉积［3］。取而代之的是，我们能经常发现肾动脉及肾小动脉的硬化。同样的，我们对高尿酸血症大鼠模型进行类似的观察及研究，结果发现高尿酸血症可以通过一些潜在的病理机制加速肾脏疾病的进展，这些病理机制包括，系统性高血压，环氧化酶调节异常，血栓素诱导的血管疾病［4］，微血管改变导致的内皮细胞功能紊乱［5］，以及引起肾血管性高血压的入球小动脉疾病［6］。

近来一些流行病学研究证实，高尿酸血症是CKD［7-8］以及心血管疾病［9］的独立的危险因素。然而，也有一些学者提出，高尿酸血症不是CKD 的真正危险因素［10-11］，因为高尿酸血症的病人往往具有一些已经明确的CKD 危险因素，比如糖尿病，高血压，脂代谢紊乱，肥胖，吸烟及胰岛素抵抗。虽然一些流行病学研究通过多因素分析对一些明确的危险因素调整后发现，高尿酸水平仍然是CKD的危险因素［12-13］。但并不是所有的流行病学研究都支持尿酸是慢性肾脏疾病的独立危险因素这一观点［10-11］1722-1725，1908-1919。因此，关于尿酸与慢性肾脏疾病之间的关联，目前仍存在很大的争议。

为了探讨CKD 与高尿酸血症之间的关联性，了解高尿酸血症对肾脏的损害。本研究选择安徽省芜湖市弋矶山医院肾内科198 例病人进行横断面研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取皖南医学院弋矶山医院肾内科2012 年6 月至2014 年2 月住院患者198 例为研究对象，年龄为18～60 岁。病因包括慢性肾小肾炎86 例，高血压肾病27 例，糖尿病肾病31例，肾病综合症35 例及尿路感染19 例。入选标准:(1)3 个月内无因病情危重行抢救治疗;(2)两周内无行手术治疗或有创操作;(3)无恶性肿瘤病史;(4)无明显消化系统、血液系统、呼吸系统疾病;(5)无严重感染性疾病;(6)未应用抑制尿酸药物或者行替代治疗。

1.2 研究方法 本研究采取横断面研究，根据入院患者UA 水平分成4 组。第1 组为UA 值≤5.3 mg/dL (对照组)，第2 组为UA 值5.4～6.4 mg/dL，第3 组UA 值6.5～7.6 mg/dL，第4 组UA 值≥7.7 mg/dL。比较各组之间，年龄，体重，体重指数，血压等相关指标之间是否有差异。采用二分类Logistic 回归分析来调整各混杂因素的影响，并计算出各尿酸组的尿酸对CKD 的OR 值。

1.3 数据采集 患者入院后进行体重及身高的测量并记录下数据。使用公式:体重(kg)/身高2(m)=BMI (kg/m2)，来计算体重指数。待患者处于静息状态时，测量患者的收缩压(SBP)及舒张压(DBP)，取两次测量的平均值。患者入院后保持空腹过夜，于清晨空腹采集血标本，应用全自动生化分析仪检测血清TC、TG、血尿酸、SCR、血糖。应用Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)公式来计算GFR，GFR=186 × (Scr)-1.154 × 年龄-0.203 (0.742 女性) × (1.21黑人)［14］。

1.4 CKD 定义 当肾小球滤过率(GFR)大于等于60 mL/ (min·1.73 m2)定义为非CKD。而当肾小球滤过率(GFR)小于60 mL/ (min·1.73 m2)定义为CKD。

1.5 统计学方法 采用SPSS13.0 软件进行统计学分析。计量资料数据以均数±标准差()表示。采用两独立样本t 检验。多组之间的数据的比较，计量资料采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验。选用二分类Logistic 回归分析来调整混杂因素的影响并分析UA 与CKD 之间的关系，可信区间为95%。

2 结 果

2.1 CKD 组与非CKD 组临床特征的比较 在所有研究对象中，96 人患有CKD (GFR ＜60 mL/min/1.73 m2)。CKD 组GFR值为52.36 ± 7.52 mL/min/1.73 m2，非CKD 组GFR 值为79.31 ±13.15 mL/min/1.73 m2。CKD 组的年龄，体重，BMI，SBP，DBP，血尿酸，TC，空腹血糖比非CKD 组更高(P ＜0.05)。但CKD 组的GFR 值低于非CKD 组。CKD 组与非CKD 组之间的TG 水平无统计学差异(见表1)。

2.2 不同尿酸水平组的临床特征的比较 根据所有研究对象的尿酸水平，将研究对象分为4 组，第1 组为:尿酸值≤5.3 mg/dL (对照组)，第2 组为:尿酸值5.4～6.4 mg/dL，第3 组为:尿酸值6.5～7.6 mg/dL，第4 组为:尿酸值≥7.7 mg/dL。第4 组的BMI，体重，SBP，DBP，TC，TG，SCR水平比其他各组均要高，而其GFR 值比其他组均要低(P ＜0.01)。第4 组的年龄及空腹血糖值与其他3 组相比无明显差异(见表2)。

2.3 不同尿酸水平组的CKD 的患病率及尿酸对CKD 的OR 值 第1 组CKD 的患病率为18%，第2 组CKD 患病率为35%，第3 组CKD 患病率为52%，第4 组CKD 患病率为82% (P ＜0.01，见图1)。对各组变量均进行二分类Logistic 回归分析，可以发现UA 与CKD 之间有明显的相关性。当未对年龄，体重，BMI，SBP，DBP，TC，TG，血尿酸等混杂因素进行调整时，第1 组UA 与CKD之间无相关关系，OR 值=1，第2 组UA 的OR 值为2.21 (95%CI，1.37～4.59)，第3 组UA 的OR值为3.47 (95%CI，2.23～4.89)，第4 组UA 的OR 值为8.63 (95%CI，5.07～12.43)。当对相关混杂因素调整后，第1 组UA 的OR 值仍然为1，第2 组UA 的OR 值 为2.54 (95% CI，1.51～4.83)，第3 组UA 的OR 值为4.65 (95% CI，2.73～6.21)，第4 组UA 的OR 值为11.68 (95%CI，6.41～15.92)，见表3。

表1 CKD 组与非CKD 组各项指标的比较

表2 不同尿酸水平组之间的数据的比较

表3 各尿酸水平组与CKD 患病率的Logistic 回归分析，尿酸对CKD 的OR 值

3 讨 论

此次研究主要发现，高尿酸血症与CKD 的发病率存在在正变关系。并且这种关系独立于其他危险因素，比如糖尿病，高血压，肥胖等。

众所周知，高尿酸血症通常出现在有高心血管危险因素的病人中，比如代谢综合征，高血压，肾脏疾病，或者心血管疾病的病人［15-17］。与这些已发现的观察资料相一致的是，我们还发现高尿酸血症可以预测正常人群及高心血管风险人群的心血管及肾脏疾病的发展。大量近期和早期流行病学研究已经证实，高尿酸血症与心血管事情及死亡率的关联不仅发生在正常人群中，而且也存在于高血压，肾脏疾病或者有基础心血管疾病的病人身上［18］。

在日本、欧洲及美国的横断面研究也发现，高尿酸血症与CKD 患病率之间存在相关关系［8，19-20］1265-1273。Obermayr 等人对17 375 个正常的维也纳人进行7 年的随访研究发现，UA 每增加2 mg/dL 就会成为慢性肾脏疾病发病的独立危险因素(OR=1.69;95% CI，1.59～1.80)［8］1265-1273。Domrongkitchaiporn 等人通过一项长达12 年的队列研究证实了，高尿酸血症是肾功能下降的危险因素(调整后OR=1.82;95%CI，1.12～2.98)［7］791-799。

动物实验研究同样表明，高尿酸血症能导致肾功能下降及肾脏疾病的进展。在动物实验中，人们发现UA 可以通过一些病理机制，比如高血压、环氧化酶2 (COX-2)的调节、血栓素诱导的血管疾病，来加速肾脏疾病的进展［4］2888-2897。一些证据显示，UA 可以引起血压的增高，入球小动脉疾病及肾间质的纤维化、胶原蛋白沉积、巨噬细胞渗出［21-23］。在大鼠实验中，利用黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇)及促尿酸排泄剂(苯溴马隆)来降低血尿酸浓度会起到防治高血压及肾小管间质的损伤［3］31-37。以上研究发现都暗示了，高尿酸血症与血压的升高密切相关，而血压升高又会加重肾脏功能的损害，同时也表明了高尿酸血症是慢性肾脏疾病潜在的独立的危险因素。

但是，在早期的研究中，一些学者并不认为高尿酸血症是CKD的真正的危险因素［11-12］1908-1919，347-352。他们提出，因为肾血管阻力增加能导致UA 重吸收增加，所以CKD 的病人出现高尿酸血症只是反映了此类病人的肾血管阻力增加。然而这些早期的研究规模相对较小［7-8，19］791-799，1265-1273，691-699。近期的一些研究则发现，高尿酸血症是肾功能衰竭的独立危险因素［8，19］1265-1273，691-697。因此，这些研究及我们的研究结果一致认为高尿酸血症也许促进了肾脏疾病的发生及进展。

本次研究尚有一些不足之处及局限性。第一，由于将GFR≥60 mL/ (min·1.73 m2)的病人均归类为非CKD。所以本次研究主要是针对CKD3-5 期病人进行分析。第二，本次研究样本例数偏小，研究对象主要为弋矶山肾内科住院病人，这样就导致本次研究结果未能全面综合的反映出CKD与尿酸之间的关联。第三，本次研究为横断面研究，若要更好的反应尿酸与CKD 之间的因果关系，仍需要进行队列研究分析。

图1 各尿酸组的CKD 患病率

［1］Fessel WJ.Rneal outcomes of gout and hyperuricemia.Am.［J］.Med，1979，67:74-82.

［2］Gonick HC，Rubini ME，Gleason IO，et al.The renal lesion in gout.Ann ［J］.Med，1965，62:667-674.

［3］Tarng DC，Lin HY，Shyong ML，Wang JS，et al.Rneal function in gout patients.Am.［J］.Neprol，1995，15:31-37.

［4］Kang DH，Nakagawa T，Feng L，et al.A role for uric acid in the progression of renal disease ［J］.Am Soc Nephrol，2002，13:2888-2897.

［5］Kanellis J，Kang DH.Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction，inflammation，and vascular disease ［J］.Semin Nephrol，2005，25:39-42.

［6］Sanchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaria J，et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats ［J］.Kidney Int，2005，67:237-247.

［7］Domrongkitchaiporn S，Sritara P，Kitiyakara C，et al.Risk factors for development of decreased Kidney function in a southeast Asian population:A 12-year cohort study ［J］.Am Soc Nephrol，2005，16:791-799.

［8］Obermayr RP，Temml C，Knechtelsdorfer M，et al.Predictors of new-onset decline in kidney function in a general middle-European population.Nephrol.Dial ［J］.Transplant，2008，23:1265-1273.

［9］Short RA，Johnson RJ，Tuttle KR.Uric acid，microalbuminuria and cardivovascular events in high-risk patients ［J］.Am J Nephrol，2005，25:36-44.

［10］Nakagawa T，Kang DH，Feig D，et al.Unearthing uric acid.An ancient factor with recently found significance in renal and cardiovascular disease ［J］.Kidney Int，2006，69:1722-1725.

［11］Hunsicker LG，Adler S，Caggiula A，et al.Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study ［J］.Kidney Int，1997，51:1908-1919.

［12］Sturm G，Kollerits B，Neyer U，et al.Uric acid as a risk factor for progression of non-diabetic chronic kidney disease?The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD)Study ［J］.Exp Gerontol，2008，43:347-352.

［13］Syrjanen J，Mustonen J，Pastemack A.Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of IgA nephropathy.Nephrol ［J］.Dial Transplant，2000，15:34-42.

［14］Levery AS，Bosch JP，Lewis JB，et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine.A new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group.Ann.Intern ［J］.Med，1999，130:461-470.

［15］Johnson RJ，Kang DH，Feig D，et al.Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease ［J］.J Am Soc Nephrol，2003，41:1183-1190.

［16］Feig D，Mazzali M，Kang DH，et al.Serumuric.A risk factor and a target for treatment ［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17:69-73.

［17］Feig D，Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovasular risk ［J］.N Eng J Med，2008，359:1811-1821.

［18］Sundstrom J，Sullivan L，D’Agostino R，et al.Relations of serum uric to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence in the Framinghan Heart Study ［J］.Hypertension，2005，45:28-33.

［19］Iseki K，Oshiro S，Tozawa M，et al.Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects ［J］.Hypertens Res，2001，24:691-697.

［20］Chonchol M，Shlipak MG，Katz R，et al.Relationship of uric acid with progression of kidney disease ［J］.Am J Kidney Dis，2007，50:239-247.

［21］Rao GN，Corson MA，Berk BC.Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression ［J］.J Biol Chem，1991，266:8604-8608.

［22］Kanellis J，Watanabe S，Li JH，et al.Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2 ［J］.Hypertension，2003，41:1287-1293.

［23］Mazzali M，Kanellis J，Han L，et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism ［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2002，282:991-997.