王 易，伏世建，刘文杰，张 伟（江苏奥赛康药业股份有限公司，南京 211112）

奥美拉唑（omeprazole，简称OPZ，又名洛赛克），化 学 名 为 （R，S）－5－甲 氧 基－2－｛［（4－甲 氧 基－3，5－二甲基－2－吡啶基）甲基相对］亚磺酰基｝－1 H－苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S，相对分子质量为345.41［1－2］。它是瑞典 Astra Zeneca公司研发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂，用于治疗消化性胃溃疡和反流性胃炎等疾病［3］。不过奥美拉唑在溶液中不是非常稳定，长时间放置容易变色，用高效液相色谱法对变色的溶液进行有关物质分析，发现其明显降解产生一些杂质，其中包括2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亚磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羟基吡啶这个杂质。为了得到这个奥美拉唑杂质，用于奥美拉唑产品的质量研究，我们对它进行了定向合成。

2－［（5－甲氧基－1 H－苯并咪唑－2－亚磺酰基）甲基］－3，5－二甲基－4－羟基吡啶可选择的合成路线不多，整条合成路线没有文献报道，我们通过其各步的反应机理和相关文献整合成了一条比较可行的合成路线（见图1）：①由起始原料2－氯甲基－4－甲氧基－3，5－二甲基吡啶盐酸盐（CMML）在甲苯回流反应18h左右（一般回流过夜即可），反应液冷却至室温，有大量固体析出。析出固体再通过甲醇－乙酸乙酯混合溶剂体系进行重结晶得到质量较纯的中间体2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羟基吡啶（4－OH CMML），该步精制完成后总收率为56%；②2－氯甲基－3，5－二甲基－4－羟基吡啶（4－CMML）与5－甲氧基－2－巯基苯并咪唑先溶解于甲醇中，室温下加入氢氧化钠水溶液，加完后回流反应，TLC监测其反应进程，原料消失即反应停止。将反应液冷却至室温，过滤掉多……