丁之洁

（福斯特惠勒（河北）工程设计有限公司，上海 200050）

新版GMP（2010版）颁布实施以来，国内制药生产企业的升级改造一直在进行，另一些企业对新品种的投产和老品种的扩产也有一定的要求，一些跨国企业在国内也有很多投资建设的项目。怎么在医药工程设计中尽可能的避免投产后的生产风险，怎么保证生产的药品的质量。这些问题需要我们在工程设计的时候就需要充分的关注，所以，应用质量风险管理的方法能很好的在设计中将可能发生的风险进行控制和管理，以保证投产后的生产安全。

质量（Quality）是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。因此，药品质量是指为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学和生物学等特性的程度[1]。

质量管理体系（Quality Management System，QM）是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动[1]。

质量风险管理(Quality Risk Management, QRM)是指质量管理方针、程序、及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统应用[1]。

质量风险管理是质量管理体系的一个重要组成部分，是一个贯穿于产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程。是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能发生的事件，通过风险控制，避免危害的发生。

中国新版GMP（2010版）和以前相比更加向国际性管理规范靠拢，将药品质量管理体系的建立提到了一个新的高度，其中也包括质量风险管理。

1 质量风险管理法规

（1）ISO 14971:2000风险管理在制药设备上的应用。

（2）FDA在2002年发布的《21世纪GMP》中提出了“一种基于风险管理的方法”，鼓励制药企业采用先进的制药技术，运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法，保证产品的质量。

（3）ISO/IEC 指南73：2002在《在使用的标准指南》中提到了风险管理。

（4）WHO（世界卫生组织）技术报告系列No.908:2003的附录7是关于危害分析和关键点控制（HACCP）在制药行业的应用。

（5）2005年ICH（人用药品注册技术国际协调会）发布了ICH Q9质量风险管理，提供了原则及部分质量风险管理工具。

（6）2005年ISPE（国际制药工程协会）的指南专门有以风险为基础的方法以适应电子记录和签名。

（7）2006年9月FDA发布了《符合药品cGMP法规要求的质量体系》指南文件，将风险管理的理念引进到药品生产过程的质量系统中。

（8）2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南中，作为附录20发布。

（9）我国2010版的GMP[2]中也引入了质量风险管理的概念，2011年 3月1日生效。具体条款如下：

第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻式或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

2 质量风险管理的模式和流程

2.1 质量风险管理的模式（具体见图1）

△风险评估（Risk Assessment)

△风险控制(Risk Control)

△风险审核，文件和沟通（Risk Review，Documentation and Communication）

通过图1的模型我们可以很清楚的了解整个质量风险管理过程和操作方法。

2.2 质量风险管理流程

△风险识别(Risk identification)是用来确定风险。△风险分析(Risk analysis)是应用工具分析可能性、危害性、严重性。

△风险评估(Risk evaluation)是应用工具判定风险值。

△风险控制(Risk Control)是让风险降低和风险接受。

△风险沟通(Risk communication)是交流或分享风险及其管理信息。

△风险回顾(Risk Review)是结合新的知识与经验定期回顾。

3 质量风险管理的工具

质量风险管理工具是通过提供文件化、透明的和可重现的方法来完成质量风险管理程序的步骤。这些工具在ICH Q9中有比较详细的说明，在这里不进行详述，只列一下名称[3]以供大家参考：

△失败模式和影响分析（FMEA）；

△失败模式，影响和关键性分析（FMECA）；

△失败树分析（FTA）；

△危害分析和关键控制点（HACCP）；

△危害与可操作性分析（HAZOP）；

△初步危害分析（PHA）；

△风险排序和过滤；

△支持性统计工具。

我们在实际操作中用的比较多的是失败模式和影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（HACCP）、风险排序和过滤与支持性统计工具。

4 质量风险管理的原则

质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来。质量风险管理程序的努力，手续和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为基础。

5 质量风险管理的具体操作方法

5.1 成立风险管理专家组

在风险管理的识别、分析、评估、回顾的各个阶段必须由一个强有力的风险管理专家组进行指导和沟通，这个专家组应该由甲乙双方熟知药品生产的法律法规要求、药品生产工艺、日常运行维护、生产管理、质量管理等人员组成。典型组织架构如图2。

5.2 风险识别

我们一般以表格的形式来归纳识别风险，具体的操作步骤如下：

△风险编号：风险编号是为每一个需评估的风险准备的唯一编号。

△确定相关的工艺/设备/系统：每一工艺步骤中有关的工艺/设备/系统在表中列出。相关对象/设备的可能故障和造成故障的原因在随后的表中列出。

△判断可能的故障：会对产品质量产生不良影响的每个设备/对象的事故在“可能的故障”一栏下列出。

△可能的故障原因和可能的结果：在“可能的结果”一栏列出可能发生故障的原因，深入解释故障的风险及分析可能的后果，以便于设定有效的应对措施。

5.3 风险分析和评估

我们需要根据让药品生产和工艺保持一直稳定质量的相关问题来进行分析和评估。通常用的有分析评估矩阵图和分析评估表。

5.3.1 矩阵图

风险等级矩阵（图3）：通过矩阵图可以来判断风险的等级，级别越小风险程度越高，越需要我们在设计中加以关注和解决。

风险过滤矩阵图（图4）：通过矩阵图来判断风险可侦测性，优先级别越高说明风险越大，同样需要在设计中加以关注和解决。

5.3.2 分析评估表

我们对每一个潜在故障都以表1～4中故障发生的可能性，严重性以及可检测性分级：

■ 严重性评级（见表1）

表1 严重性评级表

■ 可能性评级（见表2）

表2 可能性评级表

■ 可侦测性评级（见表3）

表3 可侦测性评价表

■ 风险得分

根据严重性、可能性、可侦测性的数值我们可以得到风险得分，然后我们根据得分在设计中采取相应的措施。（见表4）

风险得分=严重性×可能性×可侦测性

表4 风险得分表

5.4 风险响应措施

根据矩阵图和风险评估表我们采取的主要措施包括但不仅限于：

△设计说明中降低风险(例如：URS或FDS中)。

△在具体的IQ,OQ和PQ测试中控制风险。

△具体的标准操作规程(SOPs)需要采取措施应对矩阵图和风险评估表中的高风险。

△增加监控及自动化装置来监控工艺参数和使生产操作稳定的进行。

△做好质量相关或关键传感器的校验工作。

△在设计中充分考虑安全措施，不仅是生产的安全，包括人员的安全及对环境的保护。

5.5 确认风险已被正确管理

我们如何来判断质量风险已经被得到了正确的管理，需要根据以下几点：

△风险得到了正确描述；

△识别了风险的根本原因；

△风险得到正确的评估；

△已有消减风险的解决方案；

△确认补救、纠正和预防的行动计划；

△确定解决方案和行动计划是有效的；

△行动有负责人和目标完成日期；

△行动的进展随时得到监控；

△已按计划进行并完成预定的行动。

6 质量风险管理在医药工程设计中的应用

在进行工程设计前我们需要根据URS对拟设计的工程进行风险管理：找到潜在的风险，利用工具对风险进行分析和评估，在设计中采取措施降低和消减风险。

6.1 针对工艺工程的质量风险管理

△对于一个工艺设施我们可以列表进行识别、分析和评估，见表5。

△通过风险识别、风险分析和风险评估我们找到合理的方案在设计中予以采用，表6为根据对前述工艺的风险识别、风险分析和风险评估我们在设计中可以采取的控制措施。

表5 针对工艺的风险识别、分析、评估

6.2 质量风险管理在工程设计上的具体应用——举例无菌制剂的设计

6.2.1 针对无菌制剂我们经过风险分析确定了对无菌保证的影响因素：

△微生物污染水平的风险及控制；

△细菌内毒素的风险及控制；

△微粒污染风险及控制；

△灭菌工艺的可靠性；

△容器密封的完整性；

△完善的无菌保证管理体系。

6.2.2 根据无菌制剂生产的工艺我们可以列一个风险评估表，得出每个有编号风险的风险值，根据风险值对照前述的风险得分表采取必要的措施。表7是针对无菌制剂的危害分析和关键控制点的部分内容举例说明。

表6 风险控制措施表

6.2.3 上述的分析评估表只是针对无菌制剂的部分风险所做的分析和评估，并没有列举所有的内容，一般我们在做工程设计中需要对整个工艺过程、工艺设备、厂房布置、人流物流、公用工程设施等做一个全面的分析和评估，并针对分析和评估的内容在设计中采用相应的措施。

6.2.4 无菌制剂的生产中对污染物的控制很重要，对生产有影响的主要污染物有非活性微粒、活性微粒和内毒素。这些污染物可能来源于设备、操作人员的服装、外界空气、供水等，一般根据风险分析、风险评估我们在厂房设施、设备的设计中主要需要充分考虑以下几点：

△确定合适的分区；

△当设计建筑物和设施时考虑合理的人物流；

△考虑最小化的污染；

△考虑虫害控制措施；

△防止交叉污染；

△选择合适的开放和密闭的设备；

△设计合理的洁净室和采用有效的隔离技术；

△对于特殊产品采用专用或隔离厂房设施、设备；

△根据产品分析是否考虑独立的建筑（比如：头孢类或抗肿瘤类）；

△设置缓冲间和更衣间使物流和人流合理进入洁净区；

△针对每个不同的洁净区域需要有独立的空调系统。

表7 针对无菌制剂工艺的危害分析和关键控制点表（部分）

7 结论

在医药工程设计中要充分应用质量风险管理，它是整个质量管理体系的一部分，是对可能的质量问题进行标识和控制，从而进一步确保患者所用药品的高质量。我们可以用一套有效的管理方法和工具通过风险识别、风险分析、风险评估，并采取风险控制的措施，使我们设计建造的工程符合药品生产质量管理规范的要求。具体我们需要做的是：

△充分了解产品的特性及剂型

△了解所需符合的法规

△对风险进行正确描述及分析

△正确的评估风险

△根据风险评估在工艺设计中充分考虑其消减风险及纠正和预防的方案

△确定工艺设计方案是有效的，合理的

△随时沟通及监督

通过正确的质量风险管理可以使我们的工程设计在开始时就能防范于未然，为业主提供合理的方案。

[1] 药品GMP指南—质量管理体系[S].国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.

[2] 药品生产质量管理规范（2010年修订）[S].北京：中华人民共和国卫生部，2011．

[3] 质量风险管理-Q9[S]. ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议）指导委员会.