范开明，万震威，李长科

0 引言

腔镜手术由于创伤小，出血少，术后疼痛轻，且对机体内环境的稳定作用及免疫影响小，能减少住院天数等优点，而越来越受到患者的欢迎。但术中体位、人工气腹对可对机体的呼吸、循环系统产生一定的影响，甚至可导致高碳酸血症和心脏前后负荷的改变。因此，麻醉管理也较为复杂。为保证患者术中安全，减少并发症，现阶段主要以气管内插管全身麻醉的麻醉方式来完成这一手术。妇科手术主要集中于下腹部盆腔内进行，腔镜的应用大大减短了手术时间，但全麻的方式导致术后清醒恢复仍需要一定的时间。现阶段的静吸复合全麻中，咪哒唑仑等苯二氮艹卓类的镇静药因在复合静脉中的重要作用而得到广泛应用，也因其有相应的特效拮抗药氟马西尼而使其更具优势。氟马西尼因化学结构与苯二氮艹卓类结构相似，能迅速有效地拮抗后者的镇静作用，但也可发生催醒后再抑制的现象［1］。在肝肾功能正常的患者，起镇静、镇痛、肌松、麻醉作用的药物都能在一定的时间段内代谢并排泄，而神志的及早恢复，在全麻后复苏中无疑占主导地位。一般而言，年老患者代谢功能差于年轻患者，因而是否年老患者使用氟马西尼催醒后，其产生再抑制的现象就会增多呢?在麻醉后恢复室应用氟马西尼时，在严密监护下，可缩短手术流程，提高病床的周转率。妇科手术患者年龄跨度较大，通过微创手术的治疗手段日益普及，本研究拟观察氟马西尼用于不同年龄阶段的妇科腔镜全麻手术患者术后催醒时，在清醒恢复过程中是否具有差异性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院医学研究伦理委员会同意，随机选取不同年龄阶段择期行全麻下妇科腔镜手术患者(ASAⅠ～Ⅱ)共60例，其中最小者17岁，最大者68岁，腹腔镜下全/部分子宫切除术48例，子宫肌瘤剔除术6例，腹腔内肿物摘除术6例，身高151～170 cm，体重39～68 kg，手术时间40～180 min，按17岁≤年龄≤30岁和45岁≤年龄≤68岁两个年龄段分为Y组和O组。入选者均签具知情同意书，并排除心、肺、肝、肾等重大器官疾病以及近期内有苯二氮艹卓类药物用药史。

1.2 方法 所有患者均无麻醉相关的术前用药，术前禁食4 h，禁饮2 h。入手术室后行心电图(ECG)、血压(BP)、心率(HR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)等无创监护。开放外周静脉静滴乳酸钠林格氏液和6%羟乙基淀粉，术中晶体与胶体容积比例为2∶1。麻醉诱导以咪哒唑仑0.06 mg/kg(力月西，10 mg/2 mL，江苏恩华药业)、枸椽酸芬太尼0.004 mg/kg(0.1 mg/2 mL，湖北宜昌人福药业)、苯磺酸阿曲库铵0.8 mg/kg(卡肌宁，25 mg/支，湖北鑫源药业)、丙泊酚 2 mg/kg(迪士宁，200 mg/20 mL，广东康博药业)静脉注射，置入ID 7.0～7.5加强型气管内导管后，接麻醉机行间歇正压通气(IPPV)，并按 50 μg/(kg·min)泵入丙泊酚、间断注入芬太尼和阿曲库铵维持适宜麻醉深度。手术结束前20 min，停用芬太尼和阿曲库铵;结束前10 min，停用丙泊酚。由麻醉助手记录患者在术中的总出血量、枸椽酸芬太尼的使用总量、手术过程持续时间等资料。术毕患者带呼吸囊送至麻醉后恢复室(PACU)继行IPPV，两组患者均给予氟马西尼(0.01 mg/kg)静注，并严密观察患者。当停机后自主呼吸达标［潮气量达6 mL/kg以上、SpO2＞95%、呼吸频率(RR)12～24次/min］，能按指令睁眼、握手，拔除气管内导管，吸除气道分泌物，并严密观察有无再抑制及气道不畅情况。如果出现舌根后坠，以口咽通气道置入开放气道。

1.3 观察指标 两组患者手术结束送入恢复室即行脑电双频指数(BIS)监测，记录此刻(T0)的BIS值;进入恢复室后完成常规的BP、HR、SpO2监护，继续呼吸支持后立即按0.01 mg/kg给予氟马西尼静注，并记录注药2、10、30、60 min后4个时点(T1、T2、T3、T4)的 BIS 值。由恢复室麻醉护士记录所有患者的自主呼吸恢复时间、拔管时间，拔管后需仔细观察气道通畅情况，并记录需要置入口咽通气道的患者数。置入口咽通气道的标准:排除呼吸道分泌物的阻塞，由于舌根后坠或软腭阻挡引起的上呼吸道梗阻导致呼吸困难，经唤醒患者后可自动解除。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计量数据用±s表示，对两组患者的年龄、体重、身高状况行t检验;组内不同时间点的比较用重复测量数据两因素方差分析，在相同时间点两组间指标比较采用LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者除年龄差别外，其体重、身高、术中失血量、芬太尼总用量、手术持续时间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者围术期情况的比较(±s，n=30)

表1 两组患者围术期情况的比较(±s，n=30)

组别 年龄(岁)体重(kg)身高(cm)术中失血量(mL)芬太尼总用量手术时间(min)Y组24±6 56±11 159±5 80±34 0.7±0.15 90±25 O组59±10 59±9 157±8 79±38 0.7±0.12 92±22

2.2 两组患者使用氟马西尼后各时点BIS值的比较 组内比较，应用氟马西尼后，两组患者在给药后2 min(T1)、10 min(T2)、30 min(T3)、60 min(T4)各时点BIS值均比T0(手术结术时)显著提高，差异有统计学意义(P＜0.05);组间比较，两组患者在T1、T2、T3、T4各时点BIS值比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者各时点BIS值的变化(±s，n=30)

表2 两组患者各时点BIS值的变化(±s，n=30)

注:*与T0比较，P＜0.05

组别T0 T1 T2 T3 T4 Y组 51.4±1.8 53.9±2.8* 70.3±10.7* 76.8±8.8* 98.2±3.5*O组 50.9±2.1 53.7±2.6* 68.8±11.3* 75.6±7.9* 98.1±3.8*

2.3 两组患者术后恢复情况比较 两组患者使用氟马西尼后自主呼吸恢复达标时间、拔管时间、需要使用辅助气道的个体数的比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表3。

表3 两组患者术后恢复情况的比较(±s，n=30)

表3 两组患者术后恢复情况的比较(±s，n=30)

组别 自主呼吸达标时间 拔管时间 辅助气道数Y组15 22 1 O组16 24 1

3 讨论

氟马西尼是20世纪70年代末合成的特异性BDZ拮抗药，在未使用BDZ时，不产生BDZ相反效应，而在应用后，可拮抗其所有效应，包括抗焦虑、催眠、遗忘、肌松、抗惊厥等。临床上观察到，静注后约1 min达最大效应，持续约90～120 min。既往有观点认为，氟马西尼不影响GABA递质的传导，本身没有药理活性。但氟马西尼对BDZ受体有较强的亲和力，一系列的临床观察也可以证实［2］，氟马西尼可能是通过竞争性置换神经中枢的苯二氮艹卓类γ-氨基丁酸受体复合物中BDZs，通过自身与受体的结合，降低复合蛋白的活性，从而减少GABA的释放，关闭氯离子通道，解除抑制性突触后电位而兴奋中枢，促使清醒恢复。

现阶段使用的气管内插管静吸复合全麻中，除咪哒唑仑为苯二氮艹卓类镇静催眠药外，静脉全麻药丙泊酚、依托咪酯，吸入全麻药中的异氟醚、七氟醚并无BDZs。假设这些药物也可通过与GABA受体的结合而发挥麻醉与镇静的作用，则氟马西尼的使用是否也能促使应用这些麻醉药物的个体产生中枢兴奋而达催醒效果呢?近阶段的研究［3-4］观察到，结果是肯定的。Ashraf等［5］发现，在无术前给药的患者给与氟马西尼后，导致在丙泊酚与雷米芬太尼复合的静脉全麻中脑电双频指数的增加，这可能归因于氟马西尼部分拮抗全麻药的镇静作用。因此推测，虽然以前认为丙泊酚不是与γ-氨基丁酸上苯二氮唑接合的部位接合，但可能是氟马西尼能通过某种方式与γ-氨基丁酸受体相互作用来逆转丙泊酚的作用。早期报道认为，氟马西尼缺乏内源活性，用过咪哒唑仑的患者使用0.3 mg的氟马西尼后，可以恢复听觉和大脑皮层体感诱发电位，但在苯二氮唑以外的其他药物使用患者，则不能改变声学和体感诱发皮层电位。实验中观察到的脑电双频指数诱变作用可以部分地归因于其内在的中枢神经系统兴奋剂的作用，这是因为氟马西尼在较早时段内获得了有显著意义的组间差异性。虽然其前临床上把氟马西尼描述为具有逆转苯二氮唑类药内在活性能力的代表药物，但这一研究表明，氟马西尼可能具有一些固有的中枢神经系统兴奋剂作用，从而导致其具有增强麻醉复苏的作用。其他研究也证明，氟马西尼在麻醉清醒中的作用，除主要用以拮抗苯二氮艹卓类药物的抗焦虑、镇静、催眠、遗忘、肌松、抗惊厥等作用外，也可能对静脉全麻药丙泊酚［6］、依托咪酯［7］和吸入麻醉剂七氟醚［8］等能产生麻醉逆转作用。

清醒后再抑制是麻醉后恢复室内较为常见的并发症，如果观察不严密，会造成严重后果。老年患者全麻后造成苏醒延迟或再抑制现象可能与以下因素有关:①老年患者由于组织细胞退行性改变，肝肾功能的衰退，直接导致麻醉药物代谢与排泄时间延长;②老年患者通气功能和换气功能的改变，在临床麻醉后，更易于发生低氧血症、高二氧化碳血症和酸中毒;③老年患者神经系统呈退行性病变，储备功能降低，妨碍神经系统的正常功能等。但一定年龄组范围内能耐受手术的患者，临床上并无显著影响术后复苏的报道，相反，一系列临床观察发现，在催醒过程中，催醒药对老年患者也有有利的结果。韩学昌等［9］发现，氟马西尼起效快，体内排泄迅速，持续时间短，对全麻术后患者的血流动力学引起的波动非常小。余学英等［10］通过对老年患者全凭静脉麻醉后复苏中使用氟马西尼催醒的观察，发现氟马西尼能明显提高清醒质量，且患者清醒期的心血管系统和呼吸系统均平稳无变化。严丽萍等［11］通过MMSE评分系统评估老年患者非心脏手术全麻后的状况，也认为氟马西尼可以促进老年患者术后早期的认知功能的恢复。

为缩短手术流程，在安全许可的范围内尽早让在手术室外等候的家属与患者见面，减轻亲属的忧虑，获取医患的信任关系，我科一直尝试使用新斯的明、纳洛酮、氟马西尼等药物来有效地复苏全麻术后患者。在这一对照观察中，由于选取的研究对象是有年长患者，考虑到纳洛酮的使用可能增快患者心率，甚至干扰血流动力学的稳定，新斯的明则一般需在肌松药用后肌收缩恢复75%左右以上时使用，因此，剔除了这两种药物的使用，能更好地观察氟马西尼对腔镜手术全麻后恢复中的作用。

由于脑电信号的生理特点，即脑电信号是一种非平稳时变信号，只取时域或频域都不能完全反应其特征，BIS不仅包含了BSR和QUAZI时域和频域特征BetaRatio，还使用了保留有相位的双谱域分析SynchFastSlow，能最大程度反映患者麻醉程度。因此，在脑电信号异常或麻醉深度监测近期主要选用这一指标来分析［12］，即使在不同年龄组患者间分析也是适用的［13］。本研究发现，使用0.01 mg/kg的氟马西尼静注后2 min，即在较早时段(T1)，两组患者的BIS值即与使用前(T0)的指标差异有统计学意义，这与Ashraf等的观察结果相同;而历经10 min(T2)、30 min(T3)后，Y组和O组患者的BIS值组间同一时点比较差异无统计学意义(P＞0.05)，可见年龄因素对麻醉后复苏过程的清醒程度用药后是一致的，直至60 min(T4)后。进一步对比苏醒过程的各项判断性观察指标，Y组和O组患者的自主呼吸达标时间、拔除气管内导管时间、需使用口咽通气道的辅助气道数差异均无统计学意义(P＞0.05)，这也与近期对老年患者使用氟马西尼催醒的研究的结果一致［14］。

妇科腔镜是能控制在较短时间范围内的手术，结束主要的操作步骤后，即可及早停药。本观察中仅以单次剂量的药物静注来催醒，获得良好催醒效果，因为妇科腔镜手术麻醉时间短，停药早，丙泊酚、阿曲库铵本身作用时间短，因而药物的蓄积少，其残余作用也小。氟马西尼起效快，尽管其作用时间相对较短，但在氟马西尼有效的作用时间里，麻醉药继续经过肝肾持续分解排泄，直至不足以产生显著的清醒后再抑制。

在本研究中，O组(年长组)患者最大年龄68岁，能相对轻松地耐受腔镜手术，且现阶段人们的体质随生活水平提高而得以改善，而选取的样本数也较局限，也许是导致术后都能较快苏醒，使两个年龄区间的患者在催醒过程中差异无统计学意义的原因。所以，年龄与药物催醒的相关性，还有待于进一步的研究。

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