陶 乐，郭晓河，李玉江，王 强，董黎红

（河南省科学院 高新技术研究中心，河南 郑州450002）

核苷类药物是人们治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要药物［1］，例如D－核糖是RNA的组成部分［2］，是许多核酸类药物的重要中间体，可用于三氮唑核苷、腺苷、胸苷、氟腺嘧啶核苷、2－甲基腺苷、威他毒素、吡唑毒素、腺苷蛋氨酸等许多药物的生产中.一般的单糖可以很容易地由天然的来源得到，但有些单糖不然，比如D－核糖，它在自然界中并不存在，但是自然界的生物化学反应可以把葡萄糖方便地转化成D－木糖，进而能够用价廉易得的D－木糖合成出D－核糖.本文作者采用廉价的D－木糖，经过9步反应合成了重要的医药中间体1－甲氧基－3，5－二－O－苄基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖，其合成路线如图1所示.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

硅胶GF254（10～40μm）用于制备薄层层析硅胶板，薄层层析用紫外检测器检测；核磁共振仪为Bruker AV－300型（300MHz，CDCl3为溶剂，TMS作内标）；熔点在国产XT－4型显微熔点仪上测得，温度计未经校正；质谱仪的型号为Agilent－1000LC／MS.部分试剂经无水处理，其余试剂为市售化学纯或分析纯.

1.2 实验方法

1.2.1 1，2，3，5－二丙叉基－a－D－呋喃型木糖2的合成

在无水丙酮（1L）中加入无水硫酸铜（100g，0.63mol），D－木糖（50g，0.33mol）和98%硫酸（5mL），混合液在N2保护下反应2d，薄层层析（CH2Cl2∶C2H5OH＝9∶1，V∶V）检测反应完毕，用浓氨水调节反应液至pH＝7～8，过滤、减压蒸去溶剂，然后和无水乙醇共蒸得到黄色粘稠状糖浆物2（74.0g，97%）.1H NMR （CDCl3）δ：1.32 ＆1.49（each s，3H，10，11－CH3），1.38 ＆1.44（each s，3H，7，8－CH3），4.03～4.01（m，1H，H－3），4.09～4.07（m，2H，H－5），4.29（m，1H，H－4），4.52（m，1H，H－2），6.01～5.99（d，J＝3.7Hz，1H，H－1）.MS：253［M＋23］＋.

图1 1－甲氧基－3，5－二－O－苄基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖的合成路线Fig.1 The synthetic route of 1－methoxy－3，5－di－O－benzyl－β－D－ribofuranoside－2－ketose

1.2.2 1，2－丙叉基－3，5－二羟基－a－D－呋喃型木糖3的合成

将1，2，3，5－二丙叉基－a－D－呋喃型木糖（74.0g，0.32mol）溶于丙酮（200mL）中，加入0.4%稀盐酸（200mL），搅拌回流反应20min，薄层层析（CH2Cl2∶C2H5OH＝9∶1，V∶V）检测反应完全，用固体碳酸氢钠中和反应液至pH＝7～8，过滤，滤液在减压下蒸去溶剂，残留物用CH2Cl2（200mL）溶解，用无水硫酸钠干燥过夜、过滤，蒸去溶剂，得到黄色粘稠状油状物3（60.5g，99%）.1H NMR（CDCl3）δ：1.32 ＆1.49（each s，3H，10，11－CH3），4.10～3.99（m，2H，H－5），4.19～4.16（m，1HH－3），4.32（m，1H，H－4），4.53～4.52（m，1H，H－2），5.99～5.98（d，J＝3.6Hz，1H，H－1）.MS：213［M＋23］＋.

1.2.3 1，2－丙叉基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖4的合成

将1，2－丙叉基－3，5－二羟基－a－D－呋喃型木糖（15.4g，81.1mmol）和三乙胺（33.9mL，243mmol）溶于二氯甲烷（150mL）中，冰盐浴冷至0℃，缓慢滴加p－ClBzCl（11.3mL，89.1mmol），保持0℃以下反应4h，薄层层析（乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，V∶V）检测原料点消失.加入饱和碳酸氢钠溶液（50mL），分液，二氯甲烷层用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压蒸馏得到残余物，然后用二氯甲烷－石油醚重结晶得到白色晶体4（19.6g，74%）.m.p.101～102℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.34 ＆1.51（each s，3H，10，11－CH3），4.19（s，1H，H－3），4.43～4.36（m，2H，H－5），4.60（m，1H，H－4），4.82～4.74（m，1H，H－2），5.97～5.96（d，J＝3.6Hz，1H，H－1），7.45～7.42（m，2H，Ar－H），8.01～7.97（m，2H，Ar－H）.MS：354［M＋23］＋.

1.2.4 1，2－丙叉基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖－3－酮糖5的合成

将1，2－丙叉基－3－羟基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖（19.5g，59.3mmol）和2，2，6，6－四甲基－哌啶－N－氧 （93.7mg，0.59mmol，Catalyst）溶于二氯甲烷（99mL）中，冷却至0℃将混合的次氯酸钠溶液（33.6 mL，8.5%～13.5%活性Cl）、碳酸氢钠（11.2g，130mmol）和水（190mL），加入到反应液中，搅拌反应4h，加入2－异丙醇（2mL）后室温反应10min，分液，二氯甲烷层用水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到残余物，用二氯甲烷－石油醚重结晶，得到化合物5（17.1g，88%）.m.p.111～112℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.44 ＆1.52（each s，3H，10，11－CH3），4.49～4.41（m，2H，H－5），4.68（s，1H，H－4），4.73（s，1H，H－2），6.13（d，J＝4.4Hz，1H，H－1），7.44～7.41（m，2H，Ar－H），7.92～7.88（m，2H，Ar－H）.MS：351［M＋23］＋.

1.2.5 1，2－丙叉基－3－羟基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型核糖6的合成

1，2－丙叉基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖－3－酮糖（14.0g，42.8mmol）加入到无水乙醇（60mL）和乙酸乙酯（30mL）的混合液中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠（2.20g，58.2mmol），然后在0℃搅拌反应1h，用稀醋酸中和至pH＝7～8，过滤，滤液蒸干，残余物再用二氯甲烷溶解，然后水洗，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，用二氯甲烷－石油醚重结晶得到白色固体6（13.8g，97%）.1H NMR（CDCl3）δ：1.39 ＆1.60（each s，3H，10，11－CH3），2.01（s，1H，OH），3.96～3.93（m，1H，H－3），4.10（m，1H，H－2），4.47～4.36（m，1H，H－4），4.72～4.62（m，2H，H－5），5.86（d，J＝3.6 Hz，1H，H－1），7.42～7.40（m，2H，Ar－H），8.01～7.97（m，2H，Ar－H）.MS：355［M＋23］＋.

1.2.6 1，2－丙叉基－3，5－二羟基－a－D－呋喃型核糖7的合成

1，2－丙叉基－3－羟基5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖（3.5g，6.4mmol）加入到氨甲醇饱和溶液（50 mL）中，室温条件下反应4h，用30%稀醋酸中和，过滤，用甲醇洗涤，减压蒸干，用二氯甲烷－石油醚重结晶得到白色针状晶体7（1.9g，95%）.m.p.85～86℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.38 ＆1.58（each s，3H，10，11－CH3），2.11（s，2H，OH），3.78～3.73（m，1H，H－3），3.87～3.82（m，1H，H－4），4.04～3.94（m，2H，H－5），4.61～4.58（m，1H，H－2），5.83（d，J＝3.7Hz，1H，H－1）.MS：213［M＋23］＋.

1.2.7 1，2－丙叉基－3，5－二－O－苄基－a－D－呋喃型核糖8的合成

1，2－丙叉基－3，5－二羟基－a－D－呋喃型核糖（5.43g，28.6mmol）溶于无水四氢呋喃（150mL）中，在室温条件下，分批慢慢加入氢化钠（4.32g，180mmol），产生大量气泡，至无气泡产生时，反应1h，再加入氯化苄（6.6mL，36.0mmol），回流反应约12h，薄层层析（乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，V∶V）检测反应完全，用1 mol／L的盐酸中和至pH＝7～8，过滤，减压蒸去溶剂，把残余物溶解在二氯甲烷（100mL）中，水洗两次，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸馏得到黄色粘稠状化合物8（7.86g，75%）.1H NMR（CDCl3）δ：1.36 ＆1.59（each s，3H，10，11－CH3），3.59～3.54（m，1H，H－2），3.89～3.74（m，2H，H－5），4.27～4.12（m，1H，H－4），4.59～4.47（m，4H，1″，8″－CH2），5.76～5.75（m，1H，H－3），5.76～5.75（d，J＝3.7Hz，1H，H－1），7.35～7.25（m，10H，Ar－H）.MS：393［M＋23］＋.

1.2.8 1－甲氧基－3，5－二－O－苄基－2－羟基－β－D－呋喃型核糖苷9的合成

1，2－丙叉基－3，5－二－O－苄基－a－D－呋喃型核糖（15.3g，41.2mmol）溶于甲醇（218mL）中，加入4.0mol／L HCl／dixane（氯化氢气体的1，4－二氧六环溶液），室温反应12h，薄层层析（乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，V∶V）检测反应完全，用碳酸氢钠饱和溶液中和反应液至pH＝7～8，过滤，滤液减压蒸干得残余物，硅胶柱层析法分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5，V∶V）得到淡黄色化合物9（12.9g，91%）.1H NMR（CDCl3）δ：3.32（s，3H，12－OCH3），3.55～3.53（m，2H，H－3and H－4），4.09～4.02（m，2H，H－5），4.24～4.22（m，1H，H－2），4.56（m，4H，1″，8″－CH2），4.87（m，1H，H－1），7.34～7.25（m，10H，Ar－H）.MS：367［M＋23］＋.

1.2.9 1－甲氧基－3，5－二－O－苄基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖10的合成

1－甲氧基－3，5－二－O－苄基－2－羟基－β－D－呋喃型核糖苷（4.72g，13.7mmol）溶于二氯甲烷（50mL）中，冷却至0℃，在搅拌的条件下慢慢加入重铬酸吡啶盐 （PDC）（3.70g，9.80mmol），反应1h，加入乙酸酐（4.30mL，45.0mmol），慢慢升温至回流，大约反应2d原料点消失，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯（8mL），过硅胶拄（10×50cm）并用乙酸乙酯洗脱，浓缩洗脱液并与甲苯（8mL）混合，共同旋蒸除去溶剂，油状物经色谱柱层析，淋洗液为乙酸乙酯∶石油醚（1∶10，V∶V），得到黄色粘稠状有苦杏仁味的化合物10（1.03g，22%）.1H NMR（CDCl3）δ：3.32（s，3H，12－OCH3），3.58～3.48（m，2H，H－5），4.78～4.28（m，4H，1″，8″－CH2），5.24～5.11（m，2H，H－3and H－4），5.77（s，1H，H－1），7.39～7.29（m，10H，Ar－H）.MS：365［M＋23］＋.

2 结果和讨论

2.1 1，2－丙叉基－a－D－呋喃型木糖的合成

D－木糖1－位和2－位引入丙酮保护基，以LEVENE［3］和POOPEIKO［4］为代表.从化合物2的结构式可以看出其1－位和2－位羟基是由端基碳的半缩醛羟基和2－位羟基形成的五元环缩酮，比3－位、5－位普通醇羟基被保护后形成的缩酮稳定.我们利用这种性质差异，选用酸浓度不超过0.4%，在丙酮回流的情况下，15min之内反应完全，得到化合物3，无需纯化可以直接进行下一步反应.该方法的优点：溶剂丙酮可以回收利用、反应时间短，两步总收率高达95%以上，有利于大规模的工业化生产.

2.2 1，2－丙叉基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖的合成

该步反应的目的是在化合物3的5－位羟基上引入保护基，而3－位、5－位各有一个羟基，如果条件控制不好，3－位羟基也会被酰化.通过反复实验确定最佳反应条件为：对氯苯甲酰氯和化合物3的物质的量之比为1.1∶1，温度不高于0℃，以二氯甲烷和三乙胺为溶剂，反应时间大约4h.我们把传统方法中的反应原料苯甲酰氯换成对氯苯甲酰氯，采用重结晶法提纯产物，后处理比INOUYE［5］的方法更简单.

2.3 1，2－丙叉基－5－对氯苯甲酰基－a－D－呋喃型木糖－3－位羟基的氧化和还原

氧化糖的制备有多种方法［6－13］，通过对各种氧化方法的实验对比，我们选定了次氯酸钠氧化法，该法反应时间短、后处理简单，可直接采用二氯甲烷－石油醚重结晶，收率较高.氧化－还原反应通常是高立体选择性的，并能够引起参加反应的碳原子构型的翻转.我们还原3－位羰基的目的就是为了改变3－位羟基的构型，由D－木糖型变为D－核糖型.我们采用硼氢化钠还原3－位羰基，得到了绝对构型转化的产物；换用硼氢化钾还原3－位羰基时，仅得到大部分构型转化的产物.我们采用饱和氨气的甲醇溶液脱去对氯苯甲酰基［14］（产率100%），用二氯甲烷－石油醚进行重结晶提纯.也可以把3－位羰基的还原和脱5－位对氯苯甲酰基在一步反应中实现［15］，但收率较低.

2.4 1，2－丙叉基－a－D－呋喃型核糖－3，5－二羟基的苄基化以及其1－位醇解

苄基醚在酸性和碱性的条件下都具有很好的稳定性，但可以用Pd／C催化氢解的方法将他们很方便的除去，由此我们对3－位、5－位羟基采用苄基保护的方式，以保证下面的反应能顺利地进行.我们所要的糖苷属于β型的反式构型，类似反应有很多文献报道［16－17］，我们采用4.0mol／L HCl／dixane和甲醇的1∶1混合溶液，室温下反应，得到β－异构体，收率较高，不需处理，可以直接进行下一步的2－位羟基的氧化反应.

2.5 3，5－二－O－苄基－β－D－呋喃型核糖苷－2－位羟基的氧化

由于邻位基团的影响不同，2－位羟基和3－位羟基被氧化的能力也存在一定差别，因此适合于3－位羟基的某些氧化方法对2－位羟基的氧化反应不适合.有文献［8］报道用草酰氯和二甲亚砜在－78℃的条件下氧化3，5－二－O－苄基－a－和－β－D－呋喃型木糖苷的2－位羟基时，高产率的得到了2－位酮糖，按照此文献方法我们没能得到预期的产物，但我们用PDC氧化2－位羟基时得到了2－位的羰基化合物.

3 结论

采用廉价的D－木糖，经过9步反应合成了重要的医药中间体1－甲氧基－3，5－二－O－苄基－β－D－呋喃型核糖苷－2－酮糖.本合成路线原料廉价易得、条件温和、易分离提纯，并且减少了有毒试剂的使用，适合大规模工业化生产.该合成路线为这类化合物的合成提供了参考.此外化合物5的3－位羰基和化合物10的2－位羰基作为活性基团，可进一步合成出更多的核糖、核苷类似物.

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