吴波 马瑾 陈德 王蕊 王豪 王加红 张文佳 唐静辉 张忠

不同糖耐量冠心病患者可溶性黏附分子和C反应蛋白的相关性

吴波 马瑾 陈德 王蕊 王豪 王加红 张文佳 唐静辉 张忠

目的通过检测不同糖耐量冠心病（CHD）患者可溶性血管细胞黏附分子（SVCAM-1）、可溶性细胞间黏附分子（SICAM-1）和高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平，观察其相关性，探讨合并糖代谢异常的CHD患者是否存在血管内皮功能障碍和炎症状态。方法96例CHD患者根据口服葡萄糖耐量试验（OGTT）分成糖代谢正常（NG）组、糖耐量受损（IGT）组和2型糖尿病（T2DM）组，分别检测其与对照组30例患者血清SVCAM-1、SICAM-1和hs-CRP浓度，比较各组间的差异及其相关性。结果IGT组和T2DM组血清SVCAM-1、SICAM-1、hs-CRP 浓度高于其他组，SVCAM-1、SICAM-1 与糖化血红蛋白（HbA1c）（r=0.39，0.51，P＜0.01）、hs-CRP（r=0.32，0.56，P＜0.01）均显示出较好的相关性。结论冠心病患者的血清SVCAM-1、SICAM-1和hs-CRP浓度根据糖耐量水平的分组逐步升高，提示内皮受损、炎症状态可能是CHD合并糖代谢异常患者的重要病理生理因素。

可溶性血管细胞黏附分子； 可溶性细胞间黏附分子； 冠状动脉疾病； 糖耐量

目前在大量循证医学的指导下，心血管疾病已经得到了较为全面的干预，降压、调脂、抗血栓治疗已经受到重视，但心血管疾病合并高血糖的问题依然严峻。高血糖与冠心病（CHD）相伴、相生，糖代谢异常与氧化应激、炎症、内皮功能紊乱等心血管病危险因素密切相关，共同促进动脉粥样硬化（AS）进程，并导致心脑血管事件的发生。研究表明，在AS进程中，血管内皮损伤后局部炎症反应产生的细胞因子、炎性介质及黏附分子介导的细胞之间，细胞与细胞外基质之间的黏附作用可能是导致局部炎症反应和血栓形成的重要因素[1-3]。可溶性血管细胞黏附分子（SVCAM-1）、可溶性细胞间黏附分子（SICAM-1）可能作为CHD血糖代谢紊乱患者血管内皮功能障碍的“炎症”标志物，反映出CHD患者不同的病理生理状态。

本研究通过比较不同糖耐量水平CHD患者的SVCAM-1、SICAM-1、高敏 C-反应蛋白（hs-CRP）水平，探讨CHD合并糖代谢异常患者的内皮功能和炎症状态与正常者或非糖代谢异常患者的不同，提高对CHD糖代谢异常患者内皮功能的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选我院2009年12月至2012年10月期间已明确的稳定CHD住院患者96例，既往均无糖尿病史，其中男性40例，女性56例。入选标准：近期或既往有明确的心肌梗死病史，有典型的临床表现、连续的心电图变化、心肌酶谱或生物标志物异常升高；经过选择性冠脉造影确诊的冠心病患者。30例无CHD、糖代谢正常住院患者为对照组。

1.2 研究方法 根据血糖情况将入选CHD患者分三组：糖代谢正常（NG）组、糖耐量受损（IGT）组、2型糖尿病（T2DM）组，设置无CHD、糖代谢正常者为对照组。分别测身高、体重，全自动生化仪检测总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）和糖化血红蛋白（HbA1c）；免疫比浊法检测hs-CRP；Elisa法检测可溶性黏附分子（SVCAM-1、SICAM-1）水平（试剂盒由美国Gene May公司提供）。

糖耐量异常的确定：在清晨空腹状态下行75 g OGTT，根据1997年美国糖尿病学会（ADA）和2003年ADA诊断标准将FPG正常值下调标准分类：①糖代谢正常（NG）：FPG＜5.6 mmol/L且OGTT 2 h＜7.8 mmol/L；②糖耐量受损（IGT）：FPG＜5.6 mmol/L且 7.8 mmol/L≤OGTT 2 h＜11.1 mmol/L；③2 型糖尿病（T2DM）：FPG≥7.0 mmol/L和（或）OGTT 2 h≥11.1 mmol/L。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0软件进行分析。所有数据用±s表示，两组间对比采用配对t检验，多组间对比采用方差分析，两组间采用双变量相关性分析。

2 结果

2.1 本研究各组临床基本资料 在CHD患者中，新发现血糖异常者占65%，其中IGT、T2DM分别占CHD患者的37%和28%。T2DM组患者的心梗病史发生率，以及 HbA1c、TG、LDL-C、hs-CRP、SVCAM-1、SICAM-1水平均高于对照组。NG组各基线指标与对照组相比无明显差异，其hs-CRP及SVCAM-1、SICAM-1水平较对照组有升高趋势，但差异无统计学意义。IGT组hs-CRP及SVCAM-1、SICAM-1水平亦均明显高于对照组，与T2DM组相比未见明显差异。见表1。

2.2 CHD患者SVCAM-1、SICAM-1四分位数水平情况 96例CHD患者根据 SVCAM-1、SICAM-1四分位数水平分4组，T2DM组高水平Q3、Q4组多，而NG组多为低水平Q1组（见表2）。不同糖耐量分组SVCAM-1、SICAM-1水平分布情况见图1。

2.3 CHD患者SVCAM-1和SICAM-1与hs-CRP和糖代谢相关性 各组CHD患者SVCAM-1和SICAM-1 水平总体相关性较好（r=0.76，P＜0.01）（见图2）。CHD各组患者SVCAM-1、SICAM-1与hs-CRP显示较好的总体相关性（r分别=0.32，0.56，P＜0.01，见图 3），其中 T2DM 组 SICAM-1与 hs-CRP更具相关性（r=0.71，P＜0.001）。在糖代谢方面，SVCAM-1、SICAM-1与HbA1c总体相关性较好 （r分别=0.39，0.51，P＜0.01），T2DM 组SICAM-1与 HbA1c更具相关性（r=0.65，P＜0.01）。SVCAM-1、SICAM-1与FPG和2 h PG无明显相关性，而T2DM组SVCAM-1、SICAM-1与2 h PG有一定相关性（r=0.37，0.46，P＜0.05）。T2DM 组 2 h PG 与hs-CRP有一定相关性（r=0.54，P＜0.01）。

表1 各组患者临床基本特征（±s）

表1 各组患者临床基本特征（±s）

注：与对照组相比，aP＜0.05，bP＜0.01

糖化血红蛋白（%）NG 组 34 69±9 23.2±1.3 68 16 5.2±0.3 5.9±0.5 5.0±0.6 IGT 组 36 67±8 24.5±1.3 80 22 5.6±0.3a 8.9±1.7b 6.0±0.8aT2DM 组 26 70±7 25.5±1.3 85 27a 8.7±2.2b 16.3±5.5b 8.0±2.0b对照组 30 68±8 23.6±1.0 40 0 4.8±0.2 5.6±0.7 5.0±0.6组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） LDLC（mmol/L） HDLC（mmol/L） hs-CRP SVCAM-1（ng/ml） SICAM-1（ng/ml）NG 组 1.8±0.7 5.7±1.1 3.2±0.5 1.7±0.4 3.3±2.1 166.0±26.4 212.0±45.7 IGT 组 1.9±0.5 5.8±0.8 3.8±0.7a 1.6±0.3 4.5±3.0a 197.2±33.9b 235.9±37.6bT2DM 组 3.3±1.2a 5.9±1.7 3.8±0.8a 1.3±0.2 7.1±4.2b 207.3±19.6b 248.9±29.3b对照组 1.7±0.6 5.7±0.9 2.8±0.7 1.7±0.5 2.6±1.5 154.9±15.5 191.6±29.4组别 例数 年龄（岁）BMI（Kg/m2）高血压史（%）心梗史（%）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）

表2 CHD患者可溶性黏附分子四分位数水平及不同糖代谢组比例

图1 不同糖耐量分组可溶性黏附分子水平分布

图2 血清SICAM-1和SVCAM-1总体相关性

3 讨论

国内外研究显示，心血管疾病合并糖代谢异常患者的比例非常高，而且增加了心血管疾病风险。在行糖尿病筛查时若仅根据FPG或2 h PG，将会有多半糖尿病患者漏诊，必须引起重视。本研究结果表明，在CHD患者中，经OGTT证实新发现血糖异常者占65%，与国内外研究一致[4,5]。

图3 血清SVCAM-1、SICAM-1和hs-CRP相关性

与传统的心血管病危险因素如吸烟、高血压、高血脂一样，高血糖与CHD同样是相伴随的，这些危险因素共同导致血管内皮功能的损害，进而形成AS，并最终导致心脑血管事件的发生。血糖升高引起的内皮细胞合成和释放增加、炎性细胞因子和黏附分子表达增加等导致的内皮功能障碍是造成AS病变的前提和基础。研究已表明，AS是一种炎症性疾病，其各个阶段均由炎症细胞介导。高血糖可能通过促发血管的炎症反应，参与AS的形成。血管内皮损伤后局部炎症反应产生的细胞因子和炎性介质可以促进肝脏合成CRP、纤维蛋白原等，与心血管危险性增加有关。

在正常情况下，血管内皮可抵抗循环中白细胞的黏附，血管内皮细胞与白细胞相互作用的黏附分子（如SVCAM-1、SICAM-1）处于不表达或低表达状态。研究显示[6,7]，黏附分子介导的细胞之间、细胞与细胞外基质之间的黏附作用可能是导致局部炎症反应和血栓形成的重要因素。在AS进程中，局部炎症反应激活的白细胞黏附到血管内皮，通过一系列机制促进内皮细胞损伤、血管内皮功能障碍，使SICAM-1等表达增加，血液中巨噬细胞、T淋巴细胞广泛地通过内皮浸润到内膜。而巨噬细胞和T淋巴细胞对SVCAM-1有特异性亲和力，可造成循环中SVCAM-1浓度增加。另外，LDL-C通过氧化、糖化等途径修饰成为氧化LDL-C，经巨噬细胞吞噬后聚集于血管内膜形成脂质斑块，并可能通过引发炎症而使SVCAM-1表达增加，使局部炎症细胞反应增加，促进动脉粥样硬化斑块的不稳定，从而造成急性冠脉事件。因此，SVCAM-1、SICAM-1可能作为冠心病血糖代谢紊乱患者血管内皮功能障碍的“炎症”标志物，并反映心血管病事件的发生。

已有研究显示[8]，2型糖尿病患者黏附分子水平升高，而且是心血管病事件的预测因子。炎症反应参与急性冠脉综合征（ACS）斑块破裂及血栓形成。白细胞与血管内皮的黏附是炎症的起始步骤，这一过程由细胞黏附分子介导。CHD患者循环中SVCAM-1和SICAM-1水平升高与ACS的活动程度有关。相关分析研究[9]显示，SVCAM-1和SICAM-1水平与体重指数、腹型肥胖、血压、血糖、糖化血红蛋白等呈正相关，进一步说明高血压、糖代谢异常与血管内皮功能障碍密切相关。

近年来研究发现[10]，NG、IGT和T2DM患者，随着糖耐量的减退，血管内皮功能逐渐减退，血清hs-CRP水平逐渐升高，表明CRP参与了糖代谢异常的发生、发展。而且随着糖耐量的减退，血清SVCAM-1和SICAM-1水平也逐渐升高，表明血清黏附分子也参与了糖代谢异常的发生、发展。本研究显示，SVCAM-1、SICAM-1与hs-CRP显示出较好的总体相关性（r分别=0.32，0.56，P＜0.01），提示CHD患者的血管黏附分子与炎症因子存在共同的病理生理机制。IGT组和T2DM组的黏附分子水平明显高于对照组和NG组，提示糖代谢异常者较正常血糖者可能更易发生血管内皮功能障碍。同样，与NG组和对照组相比，IGT组和T2DM组hs-CRP水平亦明显升高，T2DM组hs-CRP与SVCAM-1（r=0.47，P＜0.01）、SICAM-1（r=0.71，P＜0.001）更具有相关性，说明“炎症”和内皮功能障碍在合并糖代谢异常的CHD患者中相互影响，并扮演了重要的角色。

在糖代谢异常表现中，餐后血糖与氧化应激、炎症、内皮功能紊乱等心血管病危险因素密切相关，IGT及T2DM患者的餐后血糖与心血管疾病关系更为密切，是更强的心血管事件预测因子[11]。餐后血糖波动较慢性持续性高血糖更能特异性激发氧化应激反应的产生，而氧化应激的增强则可能促进LDL-C氧化，使促凝血因子及黏附分子增多，导致内皮功能障碍。同时，餐后急性高血糖能快速抑制内皮依赖性血管扩张，损伤内皮型NO释放，进一步导致内皮障碍并激活血栓形成，增加外周循环中可溶性黏附分子水平[12]。本研究发现，T2DM组2 h PG 与 hs-CRP（r=0.54，P＜0.01） 及 SVCAM-1、SICAM-1（r=0.37，0.46，P＜0.05）均有一定相关性，提示餐后高血糖对CHD患者炎症和内皮功能障碍的影响不容忽视。

总之，本研究结果显示，CHD患者存在较高的糖代谢异常发生率，糖代谢异常CHD患者可溶性黏附分子水平升高与内皮功能障碍和炎症状态密切相关。因此，合理控制心血管疾病患者的高血糖，将会为心血管疾病的治疗提供新的思路和方法。

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The relationship of soluble adhesion molecules and C-reactive protein in coronary heart disease patients with different glucose tolerance

WU Bo，MA Jin，CHEN De，et al.Department of Cardiology，Affiliated Yangpu Hospital of Tongji University，Shanghai 200090，China

MA Jin，E-mail：majin6812@163.com

ObjectiveWe examined the levels of soluble vascular cell adhesion molecules（SVCAM-1）and soluble intercellular adhesion molecules（SICAM-1）and high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）in coronary heart desease（CHD）patients with different glucose tolerance.To investigate their relations and discuss whether CHD patients with abnormal glucose metabolism exist endothelial dysfunction and inflammatory state.Methods96 CHD patients were divided into normal glucose tolerance（NG）group，impaired glucose tolerance（IGT）group and type 2 diabetes mellitus（T2DM）group according to oral glucose tolerance test（OGTT）.Serum concentrations of SVCAM-1 and SICAM-1 and hs-CRP were measured in them and 30 controls，their associations with parameters of glucose metabolism were analyzed.ResultsSerum concentrations of SVCAM-1 and SICAM-1 and hs-CRP in IGT and T2DM groups were higher than NG and control group，good overall correlations between SVCAM-1 and SICAM-1 and HbA1c were showed（r=0.39，0.51，P＜0.01），moreover，the same relationships with hs-CRP were showed（r=0.32，0.56，P＜0.01）.ConclusionIncreased levels of SVCAM-1 and SICAM-1 and hs-CRP according to the order glucose tolerance groups in CHD patients indicate that endothelium impairment and inflammatory state maybe the important pathophysiological factors in CHD patients with abnormal glucose metabolism.

Soluble vascular cell adhesion molecules； Soluble intercellular adhesion molecules； Coronary heart disease；Glucose tolerance

200090 上海市，上海同济大学附属杨浦医院心内科

马瑾，E-mail：majin6812@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．006

R541.4

A

1672-5301(2014)01-0017－05

2013-08-05）