张 兴，米佳丽，尹怀文*，李钟勇，顾 平，袁 琳

0 引言

β-内酰胺类抗菌药物因其安全高效在临床上应用较为广泛，是众多临床治疗指南推荐的首选抗感染药物[1-4]。但是，在使用过程中，尤其是用药疗程超过2周时，该类药物的安全性有所降低。有文献报道，经β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者，约5%～34%会发生严重的白细胞减少，许多患者同时还会伴有发热、皮肤症状等反应[5]。而这些症状的出现往往会误导治疗，导致治疗方案调整不及时，出现更加严重的后果。目前，该不良反应发生的作用机制尚不明确，有文献报道，中性粒细胞减少是多种因素综合作用的结果，同时,还可能与药物介导的免疫反应或直接的骨髓细胞毒作用有关[6-7]。因此，如何安全、合理、高效地使用β-内酰胺类抗菌药物仍是临床上亟待解决的问题。

近年来，国内已有关于β-内酰胺类抗菌药物致白细胞减少的不良反应报道，大部分病例停药及对症治疗1周后，中性粒细胞和白细胞计数可恢复正常[8-11]。而转归后抗感染治疗方案的选择，是困扰众多临床医生的难题。基于此，本文就某三甲医院2010年1月至2013年6月收治的70例白细胞减少患者再次使用抗感染药物的病例资料，通过对照不同的治疗方案对患者的临床症状、实验室参数等指标的影响，以优化临床治疗方案，提高医疗水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集某三甲医院2010年1月至2013年6月收治的所有疑似β-内酰胺类抗菌药物致白细胞减少的病例，其中，筛选白细胞计数恢复后再次使用抗感染药物治疗的病例共70例作为研究对象。

1.2 诊断标准 70例患者均符合白细胞减少症诊断标准，即外周血白细胞绝对计数持续低于4.0×109/L。所有18岁以下、妊娠或哺乳期妇女、合并其他重症疾病的病例除外。

1.3 治疗方法 70例白细胞减少症患者均停用β-内酰胺类抗菌药物，并给予对症治疗后，患者中性粒细胞和白细胞计数恢复正常。白细胞计数的正常范围为(4.0～10.0)×109/L，中性粒细胞数的正常范围为50%～70%。根据患者再次使用抗感染药物的类型将研究对象分为2组。β-内酰胺组：白细胞计数恢复正常后，再次给予β-内酰胺类抗菌药物治疗，39例；其他抗菌药物组：白细胞计数恢复正常后，给予其他抗菌药物(β-内酰胺类抗菌药物除外)治疗，31例。监测指标时间为再次使用抗菌药物后第7天。治疗期间每3天查血常规1次，若白细胞数低于2.0×109/L，每日查血常规。

1.4 评价指标 细菌学指标包括血清白细胞计数(WBC)、中性粒细胞数、淋巴细胞数以及炎症因子C-反应蛋白(CRP)，评价急性反应状态。生化指标包括血肌酐(Cr)、尿素(BUN)、ALT、AST，评价肝肾功能。

2 结果

在2010年1月至2013年6月期间，按照研究对象要求，该三甲医院共筛选出白细胞计数恢复后再次使用抗感染药物治疗的病例70例。在70例患者中，男33例，女37例。两组患者的具体特征数据见表1。

表1 两组患者的基本情况

70例患者中，全部有炎症反应表现，指标高于参考值，见表2。通过比较两组患者的所有监测的临床参数，使用β-内酰胺类抗菌药物控制感染对部分临床参数和症状有一定的影响。从实验室指标来看，β-内酰胺组患者的感染相关指标与其他抗菌药物组比较差异无统计学意义。而血肌酐、ALT和AST方面，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，而尿素氮无显著变化。规范合理的控制感染，对白细胞减少患者转归后的抗感染治疗具有一定的作用。

表2 两组患者调整方案后的临床参数对比情况

3 讨论

本研究的两组患者中，使用β-内酰胺类抗菌药物控制感染对部分临床参数有一定的影响。β-内酰胺组患者的血肌酐、ALT和AST等临床参数均低于其他抗菌药物组的患者，差异具有统计学意义。而其他参数如血红蛋白、WBC、中性粒细胞、淋巴细胞、CRP、BUN，虽然部分数据其他抗菌药物组结果偏高，但差异无统计学意义。

3.1 β-内酰胺类抗菌药物致白细胞减少的作用机制 白细胞减少症是指一种由多种因素导致的外周血白细胞计数持续低于4×109/L的临床综合征。中度和重度减少者易发生感染和出现疲乏、无力、头晕、食欲减退等症状，病死率较高。一般停药及对症治疗1周后，患者中性粒细胞和白细胞计数可恢复正常。有文献报道，白细胞减少症可能与遗传、药代动力学异常和骨髓异常等因素有关。目前，该不良反应发生的作用机制尚不明确，有文献报道中性粒细胞减少是多种因素综合作用的结果，同时还可能与药物介导的免疫反应或直接的骨髓细胞毒作用有关[12-13]。因此，在白细胞减少症治愈后，还应嘱咐患者定期监测血常规、生化及各种炎症因子等，密切观察患者病情变化。因为引起白细胞减少症的原因复杂，若因遗传等因素引起的白细胞减少症仍可复发。

3.2 合理的抗感染治疗对疾病的进展影响显著 众所周知，白细胞减少症患者免疫力低下，一旦出现感染，如果治疗不及时会导致严重的后果。即使白细胞计数恢复正常后，抗感染治疗仍应遵循及时、安全、有效的原则。因此，转归后抗感染药物的选择显得尤为重要。目前，大多数国内外指南均推荐β-内酰胺类抗菌药物作为各种危重症感染的首选药物之一。在研究中，再次使用β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者，与其他抗菌药物组相比较，感染相关的实验室指标差异无统计学意义。可见，抗感染药物的种类对治疗的影响较小，应安全、足量、足疗程地合理使用。

3.3 重点关注再次使用β-内酰胺类抗菌药物的安全性 在研究的两组患者中，无论是β-内酰胺类，还是其他抗菌药物，大多数患者感染相关的炎性指标有所下降，症状明显缓解。再次使用β-内酰胺类抗菌药物的患者，均未出现白细胞减少，分析原因可能与该类药物的安全性和使用的规范性较高有关。与其他大部分抗菌药物相比，β-内酰胺类抗菌药物高效低毒，若严格控制用药指征，可作为转归后抗感染治疗的首选药物之一[14]。同时，应严格掌握该类药物的用药时机及用药剂量等问题。有文献报道，β-内酰胺类所致的白细胞减少症未转归时，换用同类抗菌药物抗感染后反而加重病情导致死亡[15]。因此，对于β-内酰胺类抗菌药物相关的白细胞减少症患者，再次使用该类药物应在转归后使用，而不应在出现白细胞减少期间使用。

3.4 重点关注其他抗感染药物的用药安全性 本研究结果显示，β-内酰胺组患者的血肌酐、ALT和AST等临床参数均低于其他抗菌药物组的患者，差异具有统计学意义。在研究中，使用的其他抗菌药物主要包括喹诺酮类、大环内酯类、糖肽类、氨基糖苷类等。引起血肌酐、转氨酶异常的原因较多，分析原因可能与部分患者使用氨基糖苷类和糖肽类等具有较强的肝肾毒性的药物有关。虽然换用其他抗菌药物可能避免再次发生白细胞减少症，但是选择其他抗菌药物应慎重，尤其是用药安全性。因此，首选治疗方案仍应权衡利弊，尽量避免毒副作用较大的药物。

综上所述，合理地使用β-内酰胺类抗菌药物，尤其是曾出现不良反应的患者，是抗感染治疗的重要基础。对β-内酰胺类抗菌药物导致白细胞减少的患者，转归后仍可再次使用该类药物。虽然曾出现的白细胞减少会加重感染，加大治疗难度，但临床治疗效果显著。因此，在临床上，再次使用β-内酰胺类抗菌药物抗感染治疗仍可作为治疗方案的首选。

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