樊德梅,别 平

0 引言

妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregancy，ICP)常发生于妊娠的中晚期，主要症状为皮肤瘙痒以及黄疸。ICP对胎儿危害巨大，会使围生期胎儿的发病率及死亡率增高[1]。国内治疗ICP首选药物为腺苷蛋氨酸(商品名：思美泰)，它能够改善ICP症状，延缓病情发展。易善复广泛应用于各种肝病的治疗，有利于恢复肝脏的正常代谢功能。本研究采用思美泰联合易善复治疗ICP，观察联合治疗的疗效及对新生儿的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对我院2010年3月至2012年5月收治的92例ICP患者进行前瞻性研究，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组46例。试验组患者平均年龄(28.9±3.5)岁，平均孕周(32.7±2.5)周，对照组患者平均年龄(28.3±3.7)岁，平均孕周(32.4±2.8)周，生化指标对比见表1，两组一般情况比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2 研究方法 试验组患者予以静脉滴注思美泰1 000 mg以及易善复465 mg，对照组予以单纯静脉滴注思美泰1 000 mg，两组均1次/d，10 d为1个疗程。两组均肌注地塞米松10 mg/d，持续使用3 d，定期检查胎儿状况。孕34周以上，若治疗过程中宫内出现胎儿窘迫的征兆，立即行剖宫产手术终止妊娠。于治疗前后分别抽取患者静脉血，测定血浆ALT、AST以及TBA，同时观察皮肤瘙痒情况的变化。测定孕妇分娩时出血量，观察判定羊水的污染程度，对新生儿进行Apgar评分然后称重。

表1 两组一般情况对比

1.3 评价标准[2]瘙痒评分标准：无瘙痒认定为0分，偶尔瘙痒认定为1分，间断瘙痒认定为2分，持续性瘙痒认定为3分。Apgar评分是在出生后1 min内对新生儿心率、呼吸、肌张力、喉反射、皮肤颜色进行评价，每项2分，总分0～3分者为重度窒息，4～7分者为轻度窒息，8～10分者为正常。

2 结果

2.1 两组主要生化指标和瘙痒评分对比 联合治疗组和单纯思美泰治疗组经过1个疗程治疗，血浆TBA、ALT、AST水平以及瘙痒评分较治疗前显著下降(P<0.05)，而且联合治疗组下降幅度大于单纯治疗组(P<0.05)，差异均有统计学意义。见表2。

表2 两组主要生化指标和瘙痒评分对比

2.2 两组妊娠结局对比 联合治疗组胎粪污染发生率、剖宫产率、产后出血量以及分娩时间与单纯治疗组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 试验组和对照组妊娠结局对比

2.3 两组新生儿状况对比 联合治疗组胎膜早破发生率、胎儿窘迫发生率、新生儿Apgar评分以及新生儿体重与单纯治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 试验组和对照组新生儿状况对比

3 讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中晚期女性特发的疾病，其发病机制尚不明确。国内外主流学说认为主要与妊娠期内胎盘合成雌激素，促使机体内雌激素水平显著上升有关。雌激素可以从多个方面对胆汁的正常排泄产生影响[3]：①雌激素可以降低Na+-K+-ATP酶的活性，使胆管细胞能量的供应减少，使胆酸的代谢发生障碍；②雌激素使肝脏细胞正常的胆固醇磷脂比例改变，磷脂双分子层的流动性降低，导致胆酸不易通过细胞膜，胆汁的排出受到阻碍；③雌激素结合于肝脏细胞表面的特异性雌激素受体，调节胆酸载体蛋白的合成，降低胆汁的排泌能力，胆汁不能正常排泄出肝，造成其在肝内淤积。胆汁酸大量进入血液循环并透过胎盘屏障进入胎儿体内，对胎儿造成损害。也有研究证明，胆汁酸能够促进胎儿细胞的凋亡以及坏死[4]。血液内高浓度的胆汁酸还可以使前列腺素释放增加，诱发子宫提前收缩而致早产的发生[5]。ICP患者的胎儿EPO合成功能障碍，影响了红细胞正常的分化和成熟，携氧能力下降，导致胎儿窘迫和新生儿缺氧的发生[6]。ICP对于孕产妇的影响相对较小，主要是产后出血，其机制为胆汁淤积导致肝脏功能异常、正常凝血因子合成障碍以及胆汁酸有扩张血管的作用[7]。目前针对ICP,尚缺乏特异性的治疗手段，常规以保肝和对症治疗为主，从而降低血清内胆汁酸水平。

本研究结果显示，思美泰联合易善复能够显著改善孕产妇的生化指标，促进胆汁排泌。思美泰作为治疗ICP的首选药物，通过转甲基作用使肝细胞表面磷脂分子甲基化，起到稳定磷脂结构的作用，有利于胆固醇磷脂比例的下降，恢复细胞膜的流动性，促进了胆汁的排泄；另一方面，其转巯基作用促进硫化产物的形成而起到解毒的作用，减轻胆汁酸对机体的毒性[8]。易善复主要成分为多烯磷脂酰胆碱，由植物大豆中提取的磷脂制成，广泛应用于各种肝病的治疗，包括急慢性肝炎、肝硬化、肝坏死等。多烯磷脂酰胆碱是极容易吸收的高能化合物，结构与体内磷脂相似，但是功能强于磷脂，进入肝细胞后能够完整地与细胞膜结合，补充减少的内源性磷脂，从而恢复胆固醇磷脂比例；作为高能化合物，其可以为胆管细胞提供能量，恢复其正常的排泌功能。在我国易善复已经用于妊娠期肝内胆汁淤积症，疗效明显，且从小样本使用后该药对母婴无明显副反应[9-10]。思美泰和易善复均能稳定细胞膜，增强流动性，促进胆汁的排泌，但是作用机理不同，两种药物联合使用可以增强疗效，从多个途径来阻断胆汁淤积的损伤作用。本研究中，治疗1个疗程后，联合组孕产妇血清AST、ALT、TBA水平均明显下降，且下降幅度大于单纯治疗组，差异具有统计学意义。而AST、ALT、TBA均为反映肝脏功能和胆汁淤滞的生化指标，联合组下降幅度更大，表明思美泰联合易善复对于改善孕产妇的胆汁淤滞疗效更显著。有研究者用大鼠动物模型试验验证了这一结果[11]。

联合用药治疗ICP能够显著改善新生儿的状况。胆汁酸进入胎儿细胞内，可以破坏细胞内的线粒体，产生自由基，使细胞内氧化呼吸链功能受损，不能产生足够的ATP维持机体生长和发育，导致胎儿窘迫，生长受限[12]。另一方面，胆汁酸可以破坏胎儿肝脏功能，使其对胎儿缺氧的反应敏感性下降，不能使EPO代偿性合成增加。血红蛋白缺乏且携氧能力下降导致胎儿出现缺氧症状。血液中高浓度的胆汁酸促进前列腺素释放，诱导子宫提前收缩，导致早产。而思美泰和易善复以不同的作用机制降低血清中胆汁酸的水平，保护肝脏的功能，恢复肝脏对于胎儿缺氧反应的敏感性，并减轻胆汁酸对胎儿的细胞毒活性。两种药物在机制上可以互相补充，增强疗效。本研究中，联合组中胎儿窘迫发生率、胎膜早破发生率明显低于单纯治疗组，Apgar评分、新生儿体重明显大于单纯治疗组。本研究结果与临床报道相符[13]。

综上所述，相比于常规方案，思美泰联合易善复对ICP患者生化指标和妊娠结局的改善效果更加显著，值得在临床上推广使用。

参考文献：

[1] 秦惠琳.妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿死亡的高危因素分析[J].中国医药导报,2012,9(12):63-64.

[2] 乐杰.妇产科学[M].第6版,北京人民出版社,2004:107-109.

[3] Yin Y,Li F,Wang DM.Association between estrogen receptor beta gene polymorphisms in Chinese Uygur patients and intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi,2012,29(3):319-322.

[4] 和华,李国祥,张练,等.重组生长激素对梗阻性黄疸大鼠肝细胞凋亡的影响[J].中国现代医学杂志,2011,21(8):973-975,980.

[5] 麦海珊,周伟.胃肠外营养早产儿血清总胆汁酸变化的意义[J].实用儿科临床杂志,2011,26(14):1108-1109,1147.

[6] 何毛毛.妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿宫内缺氧机制的研究进展[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2011,7(1):62-65.

[7] 艾瑛,刘淑芸.妊娠期肝内胆汁淤积症3种治疗方案的疗效比较[J].实用妇产科杂志,2009,18(1):12-14.

[8]董岳.妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇肝功能指标、胆汁酸的变化及与围生儿预后的关系[J].实用妇产科杂志,2011,18(1):7-8.

[9]韩云清,刘增宜.妊娠期肝内胆汁淤积症两种治疗方法比较[J].中国妇幼保健,2011,26(6):947-948.

[10]何亚丽.思美泰联合易善复治疗妊娠期肝内胆汁淤积症30例疗效观察[J].海南医学,2009,20(5):76-77.

[11]李蕾,赵新颜,欧晓娟,等.妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析[J].中华肝脏病杂志,2013,21(4):295-298.

[12]李瑛,刘向梅,张丽,等.早产儿部分静脉营养后肠外营养相关性胆汁淤积的危险因素分析[J].山东医药,2011,51(37):91-92.

[13]Zhang L,Zhang F,Tang L,et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy and fetal injury [J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2013,38(6):645-652.