包亚明,陈干明

0 引言

作为全球糖尿病患者人数最高的国家，糖尿病在我国已经成为最受重视的公共卫生问题，越来越多的降糖药物也随之进入临床。其中，α-葡萄糖苷酶抑制剂(Glucosidase inhibito)与二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4)抑制剂为新一代2型糖尿病患者血糖控制的主要干预药物，阿卡波糖与西格列汀作为两类治疗2型糖尿病的代表药物，有着较高的临床研究价值[1-3]。本研究对128例新诊断2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者采用阿卡波糖与西格列汀进行24周的短期治疗，并观察其对胃肠道激素的影响，以探讨其临床疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料 从2013年我院门诊及住院患者中选取2型糖尿病患者作为研究对象。病例纳入标准：(1)依据1999年WHO糖尿病诊断标准确诊为2型糖尿病患者；(2)BMI区间在17～43 kg/m2；(3)糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1c)区间为7.0%～10%；(4)空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)为7.0～11.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h plasma glucose,2hPG)区间为11.0～19.0 mmol/L；(5)试验前8周内仅通过饮食运动控制，未经抗糖尿病治疗，并自愿签署知情同意书。病例排除标准：(1)无法完成试验的患者；(2)其他非2型糖尿病患者；(3)试验前3个月进行其他抗糖尿病激素或药物治疗超过2周，前2个月使用或一直使用拮抗及影响氧化应激指标测定结果的患者；(4)伴随其他内分泌或免疫疾病、严重感染的患者；(5)治疗期间随机血糖≥14.4 mmol/L；(6)急、慢性胰腺炎病史或胰腺已经被切除；(7)参加过其他新药临床研究者。病例剔除标准：(1)未按研究方案要求执行的患者；(2)治疗期间服用其他同类药物患者；(3)未提供主要观察项目资料，或因为其他原因不能客观评价疗效的患者。最终入组病例128例，其中男60例，女68例，年龄31～66岁，平均年龄(48.3±7.2)岁，体重指数(Body Mass Index，BMI)为(23.5±3.6)kg/m2。各入组患者按分层随机分组法分为2组，每组64例。观察组男32例，女32例，平均年龄(50.3±5.4)岁；对照组男34例，女30例，平均年龄(48.2±6.1)岁。两组患者治疗前HbA1c、BMI及患者年龄、性别、既往病史等因素比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 所有入组患者均采用常规方法干预其饮食和运动，并且保证排除其他药物对治疗的影响。阿卡波糖组：阿卡波糖片(拜糖平，北京拜耳医药保健有限公司，批号：BJ04183)，3次/d，50 mg/次，口服。西格列汀组：西格列汀片(捷诺维，美国默克制药公司，批号：S2900)，1次/d，100 mg/次，口服。治疗方案与患者原有调脂降压方案不冲突。依据血糖检测数值调整两组药物用量，疗程24周。

1.3 观察指标与控制目标 观察指标：24周治疗前后两组患者HbA1c、BMI、2hPG、FPG、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血糖曲线下面积(Area Under the Curve Glucose，AUCGlu)、胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(Homeostasis model assessment-β，HOMA-β)、胰岛素曲线下面积(Area under the curve insulin，AUCins)、胃饥饿素(Ghrelin)、胃泌素(Gastrin)的变化。在治疗中如果出现类似低血糖症状时，测定并记录血糖值并予以干预。血糖、肝肾功能、血脂等项目均由奥林巴斯AU5400全自动生化分析仪测定；胃饥饿素及胃泌素通过放免标记法测定。

控制目标：FPG在4.3～6.0 mmol/L之间，2hPG在4.3～7.7 mmol/L之间，HbA1c≤7.0%为达标，同时监测胰岛素与静脉血糖血脂指标。

2 结果

2.1 两组治疗前后疗效比较 所有患者均完成24周治疗，无遗落病例。治疗后两组患者HbA1c、BMI、FPG、2hPG等指标均较治疗前明显降低(P<0.05)，治疗后FPG、2hPG、HbA1c等组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，西格列汀组治疗前后HOMA-β升高、血压降低，差异有统计学意义(P<0.05)，阿卡波糖组TC、HOMA-IR均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组治疗前后胃肠指标变化比较 阿卡波糖组治疗后餐后2 h Gastrin下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)；空腹、餐后2 h Ghrelin变化差异无统计学意义(P>0.05)。西格列汀组治疗后空腹、餐后2 h Ghrelin下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)；Gastrin变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 不良反应发生情况比较 阿卡波糖组低血糖发生1例次，为无症状类低血糖；西格列汀组在药物干预期间发生4例次低血糖，2例次为症状类低血糖。通过询问病史后进食症状缓解并无再次发生。两组患者均出现严重低血糖症状，相关胃肠道反应偶见轻微恶心、腹痛，休息后自行消失；肝、肾功能、心电图报告均正常，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

表1 两组患者治疗前后各项指标对比

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与阿卡波糖组比较，P<0.05

表2 两组患者治疗前后肠胃指标变化

3 讨论

3.1 两组患者血糖控制效果比较 从患者的FPG、2hPG、HbA1c上看，阿卡波糖和西格列汀的效果没有差异，均能有效控制T2DM患者的血糖，但由于两种药物作用机制不同，在其他指标上存在一定的差异。西格列汀作为首个被批准用于治疗糖尿病的二肽基肽酶4抑制剂日益受到临床的重视，西格列汀对磺胺类药物失效的糖尿病患者仍有显著的降糖作用[4-5]。二肽基肽酶4抑制剂可以延长T2DM患者肠促胰素作用在自身的时间，阻碍人体自身肠促胰素降解的速度，进而起到提高患者降糖能力的作用[6]。国外相关研究显示，西格列汀对胰岛细胞的激素分泌进行双重调节，从而对2型糖尿病患者起到平稳降糖、维持血糖稳态的作用；同时该药可以干预相关胃肠道激素，减少胃肠道的水盐吸收，间接降低患者血压[7]。而血压是2型糖尿病患者必须做到控制与管理的生理指标。国内外文献都指出，血压控制在减少T2DM患者心血管并发症的发生，提高患者预后效果方面都有着重要的作用。因此，本研究的疗效终点中也加入了对血压的影响分析。研究数据显示，在进行24周的药物干预后，西格列汀组患者主要血糖指标明显降低，与阿卡波糖组无明显差异(P>0.05)。同时患者SBP、DBP均明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，与国外研究一致[8]，表明西格列汀单药干预可以在一定程度上改善T2DM患者的心血管系统微循环。阿卡波糖作为α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物的主要代表，其药理作用是通过对小肠边缘上皮细胞上的α-葡萄糖苷酶的抑制达到延迟和降低葡萄糖的肠内吸收作用[9]。研究表明，阿卡波糖在单药干预后，不仅可以改善患者血糖水平，且患者同期血脂水平也得到显著改善，相关临床和动物试验均可证明阿卡波糖干预后可以降低患者餐后吸收，改善血脂新陈代谢，间接减轻胰岛素的抵抗[10-11]。血脂紊乱作为T2DM患者的一个重要伴随症状，是冠心病等心血管不良事件发生的最危险诱因之一[12]。糖尿病患者会因为胰岛素不足、胰岛素抵抗而合并各种类型的血脂紊乱，如高胆固醇血症、高TG血症以及低HDL血症。而血脂紊乱又会进一步促进患者血糖水平的恶化。两组患者体重在完成疗程后均显著减轻，且降幅没有组间差异。

3.2 两组胃肠激素改变情况比较 早期研究表明，胃饥饿素和对应的胃泌素等胃肠道影响因素与人体摄食和新陈代谢有着极大的平衡关系[13]。随着近年来研究的不断深入，其与胰岛素的敏感性关系被进一步发掘出来[14]。国外研究显示，肠促胰素能够明显抑制胰岛B细胞凋亡和增殖数量，干预胃排空，增加饱腹感等功能[15]。因此在研究中我们加入了胃饥饿素和其拮抗激素胃泌素的观察。研究数据显示，西格列汀组治疗前后胃饥饿素变化明显，同时HOMA-β指数较治疗前明显增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，而AUCins无明显变化，可以看出西格列汀在抑制二肽基肽酶4后患者肠促胰素水平的增加，使得胰岛素趋向于正常的时向分泌，HOMA-β指数的改善也标示着胰岛细胞功能的改善，同时胃饥饿素的改变也与国外研究显示的其与胃排空关联保持一致[16]。而国外研究报道中提出，西格列汀对血糖控制和胃肠道激素的影响是否具有明显关联仍存在争议，尚需要进一步进行更广泛的临床试验。阿卡波糖组在治疗前后患者HOMA-IR指数得到显著改善，2 h胃泌素水平上升较快(P<0.05)，考虑可能与阿卡波糖在改善餐后高胰岛素血症和相关T2DM患者糖尿病血脂谱有关，HOMA-β无明显变化，可能与阿卡波糖不直接作用胰岛B细胞的药理作用有一定的关联；而其对胃泌素的影响与国外早期研究的结果较为一致，该数据结果显示，其对胃肠道分泌有直接影响[17]。

综上所述，阿卡波糖与西格列汀作为两类2型糖尿病治疗的代表性药物，对依赖性T2DM患者有着良好的疗效，单药干预后患者血糖指数显著降低，鲜有体重反复及低血糖等一系列不良反应，是安全有效的降糖药物。与此同时，阿卡波糖对血脂和胃泌素的干预以及西格列汀对血压与胃饥饿素的调节显示其在糖尿病防治方面的机制有待于进一步研究。

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