赵承孝 杨 泽

压力性尿失禁(SUI)是医学研究的国际热点，指喷嚏或咳嗽等腹压增高时出现不自主的尿液自尿道外口渗漏。尿动力学检查表现为充盈性膀胱测压时，在腹压增加而无逼尿肌收缩的情况下出现不随意漏尿。已确定压力性尿失禁的主要原因是内源性尿道括约肌功能不全，其次是尿道过度活动。北美注重压力性尿失禁和神经性膀胱，欧洲则更关注膀胱出口梗阻，都是在研究膀胱不稳定性。正常储尿期膀胱呈等张性舒张，膀胱压＜147kPa，无自发或诱发的逼尿肌收缩，膀胱容量和感觉功能均正常。若出现自发或诱发的逼尿肌无抑制性收缩，压力＞147kPa，则称为不稳定膀胱。有中枢神经损伤时，因排尿反射麻痹或尿道外扩约肌痉挛，发生急性尿潴留而未得到及时治疗的充盈性尿失禁，会影响膀胱血循环，壁内神经受体及逼尿肌变性纤维化。

女性人群中23%～45%有不同程度的尿失禁，7%左右有明显的尿失禁症状，其中半数为SUI［1］。盆腔脏器脱垂(POP)与SUI是女性常见下尿路疾患，二者紧密相关，常伴随存在。盆腔脏器脱垂患者盆底支持组织平滑肌纤维变细、排列紊乱、结缔组织纤维化和肌纤维萎缩可能与SUI的发生有关［2］。男性下尿路解剖结构与女性不同，自然发生SUI罕见，一般见于良性前列腺增生术后(发生率＜1%)和前列腺癌(PCa)根治术后(发生率8%～40%)。

多种复杂疾病已经发现有遗传的成分，包括下尿路功能障碍。双生子的研究表明，基因促成尿失禁可能与环境影响同样的重要。越来越多的专家通过单核苷酸多态性，兄弟姐妹的连锁分析和大型关联研究，研究与基因促成尿失禁的下尿路功能障碍［3］。近年来有多项研究发现，SUI的发生与患者的遗传背景有关。基因的变异会增加SUI的患病风险，如COLIA 1、5-HT2A等基因的多态性。9号染色体与POP和SUI的联系已经证实［4］。但相关基因的研究并不多，不够深入，本文就目前已有研究做一个综述。

1.胶原蛋白IA1(COLIA1)结合位点Sp1的G－＞T多态性

COLIA 1 Sp1的多态性G－＞T与绝经后妇女的SUI的患病风险相关。与野生基因型相比，SUI患者的T等位基因过量表达，带有T等位基因的女性SUI的风险增加(OR=2.19)［5］。

G－＞T突变在α－1连锁型胶原在SUI的风险研究发现，GT和TT基因型和SUI之间的关联(P=0.019)。这个比值在发展中SUI受试者GT的基因型为4.98(95%CI:1.97～12.56)，TT基因型为2.23(95%CI:0.69～7.25)。G－T多态性在Sp1的结合位点基因编码的α－1 1型胶原蛋白链与女性 SUI风险增加有关［6］。

但COLIA1SP1多态性与女性POP的关联分析，G－＞T突变不会增加盆底缺陷发展的风险［7］。所以该多态性在POP和SUI是独立的，可以作为二者的区别因子。

2.5－羟色胺(5－HT)2A受体基因的T102C多态性

膀胱功能受中央5－HT调节。5－HT 2A T102C的基因多态性已被证明可导致某些疾病，如非致命性急性心肌梗塞，原发性高血压和酒精中毒。5－HT2A基因多态现象和在老年人基因促成尿失禁之间的关联研究显示，5－HT2A基因CC型频率为21.78%，CT型频率55.24%，TT型频率22.98%。TT基因型和基因促成尿失禁之间存在明显的关联(OR=2.06，95%CI:1.16～3.65)［8］。5－HT2A 基因 T102C 多态与老年女性基因促成尿失禁的关联分析也证实了TT的基因型在基因促成尿失禁上的基因影响，阴性模型TTvs.TC+CC与UI相关(P=0.013;OR=2.69;95%CI:1.37～5.29)，且与最大膀胱容量、最大容量时逼尿肌压力、逼尿肌顺应性相关［9］。

动物水平也得到相关支撑性结果，雌性小鼠敲除5－羟色胺再摄取运输(5－HTT)基因，表现出不稳定膀胱。膀胱功能障碍，表现为显著高频率的、自发的非排泄膀胱收缩，减少排泄体积。这些差异中并未在雄性基因敲除小鼠观察到［10］。

3.金属蛋白酶基因多态性

在女性盆腔脏器脱重和/或SUI，基质金属蛋白酶(MMP－2和MMP－9)活动增加了4倍，而其抑制剂TIMP－1却下降［11］。而位于MMP－1基因启动子－1607/1608的多态性位点，位于MMP－3基因启动子－1612/1617的多态性位点，与盆腔脏器脱重及压力性尿失禁发生风险间的关联性研究中，研究组和对照组间发生的多态性都没有发现统计学差异。编码MMP－1基因启动子的多态性类型G/GG和编码MMP－3基因启动子的多态性类型5A/6A与盆腔脏器脱垂和压力性尿失禁的发展风险不相关［12］。

4.神经生长因子

三分之一的压力性尿失禁患者也会患紧迫性基因促成尿失禁，是膀胱过动症综合症的主要症状。阴部神经损伤一直被认为是压力性尿失禁和膀胱过动症一个可能的原因。阴部神经结扎损伤大鼠与假手术组相比，尿频方面内收缩间隔时间减少，并有潴留量。与假手术组比，PNL大鼠膀胱的神经生长因子蛋白与mRNA水平显著提高。结果表明阴部神经结扎损伤引起的阴部神经病变也许是OAB以及压力性尿失禁潜在的危险因素［13］。

5.膀胱出口梗阻的上皮细胞钠离子通道蛋白(ENaC)

逼尿肌不稳定与膀胱出口梗阻相关，传入活动增加是逼尿肌不稳定的可能机制，而ENaC是控制传入活动的关键蛋白。α-ENaC、β-ENaC和γ-ENaC蛋白在膀胱出口梗阻的上皮细胞表达，每个亚单位在梗阻膀胱的表达水平明显大于对照组。9个正常对照膀胱中α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC mRNA分别在1个、6个和4个检测到，每个ENaC mRNA却存在于所有的梗阻膀胱。而且ENaC表达量与膀胱储量评分显著相关［14］。

压力性尿失禁是一种常见的、遗传的和多向的下尿路障碍。基因型和表现型之间的关系是复杂的，而且易受环境影响，未来的研究将着眼于基因的识别，基因产品和他们与环境因素相互作用。

1 Hansell，N.K.，etal.，Genetic covariation of pelvic organ and elbow mobility in twins and their sisters［J］．Twin Res，2004，7(3):254－260.

2 张永秀，朱红，杨佳伟.围绝经期和绝经后妇女盆腔脏器脱垂相关压力性尿失禁的尿动力学研究［J］．中华妇幼临床医学杂志，2009(01):28－32.

3 Norton P，M.I.，Genetics and the lower urinary tract.2010:609－611.

4 Allen-Brady K，N.P.F.A.，Significant linkage evidence for a predisposition gene for pelvic floor disorders on chromosome 9q2［J］．Am J Hum Genet，2009:678－682.

5 Sioutis，D.，etal.，Sp1 collagen I A1 polymorphism in women with stress urinary incontinence［J］．Int Urogynecol J，2011，22(7):835－839.

6 Skorupski，P.，etal.，Polymorphism of the gene encoding alpha-1 chain of collagen type Iand a risk of pelvic organ prolapse-apreliminary study［J］．Ginekol Pol，2007，78(11):852－855.

7 Feiner，B.，etal.，Does COLIA1 SP1-binding site polymorphism predispose women to pelvic organ prolapse?［J］．Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct，2009，20(9):1061－1065.

8 Schwanke，C.H.，etal.，Is there an association between T102C polymorphism of the serotonin receptor 2A gene and urinary incontinence?［J］．Braz J Med Biol Res，2007，40(10):1315－1322.

9 Noronha，J.A.，etal.，Association between T102C polymorphism of serotonin 2A receptor gene and urinary incontinence in older women［J］．J Investig Med，2010，58(1):32－37.

10 Cornelissen LL，B.D.W.A.，Female，but not male，serotonin reuptake transporter(5－HTT)knockout mice exhibit bladder instability，2005:107－110.

11 Read，R.C.，Signs of herniosis in women with vaginal prolapse and/or stress incontinence［J］．Hernia，2008，12(5):449－452.

12 Skorupski，P.，etal.MMP-1 and MMP-3 gene encoding polymorphism and the risk of the development of pelvic organ prolapse and stress urinary incontinence［J］．Ginekol Pol，2010，81(8):594－599.

13 Furuta，A.，etal.，Association of overactive bladder and stress urinary incontinence in rats with pudendal nerve ligation injury［J］．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294(5):R1510－1516.

14 Araki，I.，etal.，Overexpression of epithelial sodium channels in epithelium of human urinary bladder with outlet obstruction［J］．Urology，2004，64(6):1255－1260.