王 珏 沈 芸

甲状腺功能减退症［1］(hypothyroidism，简称甲减)，是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病。其中原发性甲减由甲状腺本身的病变引起的甲减，下丘脑－垂体无病变、病因不明，故又称“特发性”，可能与甲状腺自身免疫病损有关，此组病例较多发生甲状腺萎缩，约占甲减发病率的5%。偶由GD转化而来。

甲减女性较男性多见，且随年龄增加，其患病率逐渐上升。青春期甲减发病率降低，成年期后则再次上升。国外Danese等［2］调查发现，一般人群的患病率为2.5%～10.4%，其中女性4.0%～17.0%，男性2.0%～7.0%，女性明显多于男性，并且患病率随着年龄的增长而增长。而对美国科罗拉多地区25000人的调查结果显示，亚甲减的患病率是8.5%［3］。世界范围内报告患病率从1%到10%不等，老年人的患病率则是7%～26%。随着我国的经济水平的发展及碘盐的普及甲减的发病率明显降低，普通人群的患病率为0.8%～1.0%。根据2010年中华医学会内分泌学分会公布的囊括中国北京、成都、广州、贵阳、济南、南京、上海、沈阳、武汉、西安等10个城市的甲状腺疾病流行病学调查显示甲状腺功能减退症患病率已从2006年的3.8%增加至6.5%，意味着每15人中即存在1位甲减患者［4］。查阅国内外相关报道，目前关于甲状腺功能减退所致肾脏功能受损多为实验研究、个案报道、小样本研究，暂无流行病学统计资料。

甲减时由于体内甲状腺激素水平持续降低，致使细胞膜上Na+－K+泵的合成活力降低，致使心动过缓，心输出量减少，造成靶组织及靶器官缺血损害，从而累及全身多个器官受损。当累及肾脏时，常常造成肾血流量减少，肾小球的基底膜增厚，肾脏排泄功能受损［1］，继而引起的肾脏结构和功能损害，临床常常表现为蛋白尿或肾功能异常。实验研究［5］发现在小鼠模型上甲状腺功能减退可以减小其肾脏体积、质量，肾小管的长度和直径及肾小球的体积。国外文献有报道甲状腺素水平降低对尿素氮及血肌酐有一定影响［6］，Via等报道发现甲减患者出现肾功能不全，考虑可能系肾小球滤过率的下降引起［7］。同样在Silava等报道中认为部分甲状腺功能减退症患者均有不同程度的慢性肾功能不全［8，9］，进行激素替代治疗后肾功能逐渐恢复。近年来国内陆续有原发性甲减患者以双下肢水肿、肾功能异常就诊被误诊为间质性肾炎［10］及以水肿、蛋白尿、肾功能异常就诊被误诊为急性肾小管坏死［11］的个案报道，以及原发性甲减病例误诊分析［8，12］。查阅相关资料，目前认为甲减导致肾脏损伤的原因可能有以下几点。

1.动脉粥样硬化

动脉粥样硬化已经成为临床上约90%的肾血管性疾病的致病因素。影响其发病因素可能有以下几点:

1.1 血脂异常 生理剂量的甲状腺激素(thyroid hormone，TH)既能促进胆固醇合成代谢的限速酶β-羟基-β-甲基-戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的合成，同时还提高HMG-CoA还原酶的活性，从而可促进胆固醇的合成，又能提高7α羟化酶及侧链酶的活性，促进胆固醇转化为胆汁酸。根据Chait等［13］对人纤维原细胞的研究证明:三碘甲状腺原氨酸(Triiodothyronine，T3)可以增加体内低密度脂蛋白胆固醇(1ow-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)受体的数目，从而加快LDL-C的降解，但对于LDL-C与其受体之间的亲和力影响不大，在没有LDL-C受体的培养细胞上T3就不会影响LDL-C的浓度。同时TH可以激活甘油三酯脂肪酶(triglyceride lipase，HSL)，促进脂肪动员及脂肪酸的氧化，使血浆总胆固醇(total cholesterol，TC)水平降低。甲减时，甲状腺激素水平降低，会造成以下几个方面的改变:①HMG-CoA还原酶的合成减少，使得胆固醇的合成作用强于降解及转化作用，即表现为血清TC水平升高;②同时由于甲状腺激素水平降低所导致LDL-C受体数目减少，从而LDL-C降解速度减慢，其浓度升高，血浆LDL-C和载脂蛋白B(apoB)的浓度明显升高;③有报道称脂蛋白a(lipoprotein-a，LPa)的浓度在甲减患者体内是增加的［14，15］。也有研究［16］发现亚临床甲减患者 LPa水平明显升高，经激素替代治疗后LPa明显减低，而LPa则是导致动脉粥样硬化的独立危险因素之一。故甲减时一般表现为TC、LDL-C、ApoB和LPa升高，有时可伴有甘油三脂(triglyceride，TG)的升高，而高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)一般无明显变化［17］。同时，该研究也发现，在高胆固醇血症患者中甲减的患病率约为4.3%，其中原发性甲减约占3.7%［18］。

除了造成动脉粥样硬化外，高脂血症本身也是造成肾损伤的独立危险因素之一，它可以刺激肾脏本身细胞的增殖，影响细胞间信号传导，同时也可刺激细胞外大量基质合成，影响肾脏毛细血管压，从而导致肾脏结构与功能的损伤。在血胆固醇水平增高(hypercholesterolemia，HC)状态下体内一些促炎症反应因子及促生长因子，如:血管生长因子、肾小球生长因子、肾小管间质生长因子及氧化还原反应刺激转录因子会被激活，而这些因子均是肾脏疾病的独立危险因子［19］。除此之外，有研究发现血胆固醇过高会降低肾血循环中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的活性［20］。而一氧化氮(nitric oxide，NO)是由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)以L2精氨酸和分子氧为底物催化合成的重要信使分子，发挥生物学效应［21］。NO可以抵抗血管紧张素Ⅱ的作用，当血胆固醇过高时NOS被抑制从而导致NO活性降低，血管紧张素Ⅱ就有可能会损害足细胞，并会在出现蛋白尿之前导致肾小球内足细胞处于应激状态。同时，NO活性降低还会导致血管内皮功能紊乱［22］，从而引起肾脏结构和功能的损伤。

1.2 血管内皮功能紊乱 甲减时体内血管对于内皮依赖性血管扩张剂的反应性下降，从而引起血管内皮功能的紊乱［23］。有研究［24］发现TSH水平与内皮依赖性血管舒张呈负相关，可能主要由于血管舒张物质NO减少所致，经激素替代治疗后，内皮功能紊乱得以明显改善，故甲减可以通过促使内皮功能紊乱而参与动脉粥样硬化的形成和发展。

近年来，动脉粥样硬化已经成为临床上约90%肾血管性疾病的致病因素。动脉粥样硬化不仅作用于主要的肾脏动脉，还可能作用于肾实质和肾内血管。甲减［25］时全身代谢速度减慢，外周阻力增加，血容量减少，每搏输出量减少，进一步加重减弱肾脏的灌注，肾小球滤过率(GFR)减小，肌酐清除率下降，从而进一步加重肾实质的损伤。而由动脉粥样硬化引起的肾血管狭窄与高脂血症产生协同作用加速促进肾损伤。

2.骨桥蛋白(osteopontin，OPN)

OPN是一种相对分子质量为44000的分泌性糖化磷蛋白，目前已有研究［26］证实OPN对单核巨噬细胞(Mφ)有潜在的趋化作用，阻断OPN的作用可抑制肾小球和肾小管间质Mφ浸润。甲减患者体内脂质水平明显升高，当脂蛋白进入肾小球系膜区，使肾小球上皮细胞变性，血中Mφ大量浸润系膜区(membrane cell，MC)，促使其大量增生，高脂还可直接刺激MC表达巨噬细胞集落刺激因子，从而加强Mφ的浸润作用。而Mφ浸润至肾小球和肾小管间质是脂质肾损害的一个特征，由此说明OPN是肾损害的原因之一。

3.转化生长因子2β(TGF2β)

TGF2β是最主要的促纤维化生长因子，由于甲减患者体内血脂水平明显升高以及动脉粥样硬化而致肾血管狭窄，有研究证明在这两种状态下TGF在肾小球和肾小管间质表达会增加［27］，促使机体大量合成蛋白多糖、透明质酸、纤维蛋白等系膜基质成分。其机制可能是LDL激化了系膜细胞蛋白激酶C(PKC)，进而促进TGF2β在细胞中的合成，TGF2β又以自分泌方式刺激系膜细胞合成纤维连接蛋白、胶原纤维等，同时TGF2β还能刺激细胞产生蛋白酶抑制剂，起抑制基质降解作用，导致系膜基质增厚，从而促进了肾损伤。

4.肾灌注减少

甲减时由于甲状腺激素不足可对肾脏功能以及肾脏血液动力学产生影响。其发病机制可能是有以下几种:①初期因甲状腺激素不足引起心肌收缩力和心输出量降低导致体循环和肾血管的收缩，同时甲状腺激素缺乏致使全身代谢低下、组织器官功能减退、蛋白质合成减少、肌肉收缩无力、组织间的黏蛋白增多，从而结合大量的正离子和水分子，引起黏液性水肿，造成组织间隙水钠潴留、毛细血管通透性增加，二者最终均导致肾血流减少、肾脏滤过率减低，继而引起肾血流和GFR的降低、肾小管的重吸收及最大分泌能力改变、尿量减少、水排泄负荷延迟［28，29］。其中肾小球功能损害较肾小管损害更为明显。长期甲减造成肾血流量、肾小球滤过下降更为明显，除肾小管重吸收减少更严重外，还可因高尿酸血症，引起间质性肾炎，导致肾间质纤维变，使肾脏损害进一步加重，从而血尿素氮及血肌酐升高;②甲状腺功能减退［8，25］时机体血容量减少，血浆心钠素释放减少，GFR下降，肌酐清除率降低，致使肾功能异常;③甲状腺功能减退常伴血脂升高，血管易有粥样硬化，导致体循环阻力增加［30］，从而加重肾脏缺血损伤;④甲减［8］部分患者由于肾血流减少及GFR降低导致肾小球滤过膜缺血受损，产生微量蛋白尿，此时微量的蛋白尿会进一步造成肾小球滤过膜损伤加重，导致血浆蛋白漏出而出现显性蛋白尿。

5.自身免疫因素

有研究表明，在甲状腺相关性肾病患者肾组织中有些能检测到甲状腺球蛋白的存在，进而推测甲状腺相关性肾病可能与抗甲状腺球蛋白等抗原成份在肾小球基底膜沉积致原位免疫复合物形成有关，其病理类型为膜性肾病。查阅国内报道，大部分患者肾组织中并没能检测到抗甲状腺球蛋白抗原的存在，而且肾脏病检也并非只有膜性肾病一种表现形式［31］。陆琴芬等［32］对25例甲减患者出现尿蛋白伴或不伴血清肌酐升高而误诊患者中进行肾脏病理检查，提示有多种肾损害形式(包括非IgA系膜增生性肾小球肾炎、IgA系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎以及增生硬化性肾小球肾炎)，在其所观察的患者当中甲状腺自身抗体占92%，TPO抗体阳性占96%，由此认为甲减导致的肾功能不全原因可能不仅仅是肾脏有效血流量降低，可能还有自身免疫因素介导，具体机制尚待进一步研究。所有患者均在甲状腺素片或左甲状腺素钠片替代治疗后，尿蛋白大部分在四周内恢复正常，伴血肌酐升高的患者，则血肌酐有明显降低，其认为虽不能完全分清是有甲减导致的肾损害还是甲减合并原发性肾损害，但从观察患者对甲状腺激素的治疗效果来看，肾脏损害与甲减密切相关。

综上所述，据国内外文献报道［7，8，10～12，31］，在临床诊疗过程中，甲状腺减退症与肾脏疾病的相关性尚未引起人们足够的重视，常常引起误诊、漏诊，尤其在老年患者中，可能因老年患者甲减本身的症状不典型，多为非特异性，常以某一系统症状就诊而至误诊、漏诊［33］。

肾病导致的低T3、低T4综合征与甲减伴肾功能异常比较难鉴别，肾病导致的低T3、低T4综合征实为机体一种保护性调节过程，其TSH一般正常或略低，但FT4始终正常，维持着基本甲状腺功能，表明不需给予甲状腺激素治疗。而甲减伴肾功能不全甲状腺功能检查表现为一定伴有TSH升高，然后依次是FT4、TT4、FT3和TT3的降低，造成两者几理完全不同，其变化顺序、特征也有显著差异。动态监测患者甲功、观察病情发展有助于鉴别这两种情况。

而甲减时由于体内甲状腺激素缺乏，可至肾脏缺血、血管内皮功能紊乱、血脂异常等多方面诱导肾脏的损害，并可影响其生长发育、细胞膜的功能状态，从而导致了肾脏结构和功能的改变，并随着甲减程度的加重而加重，最终导致肾脏纤维化、肾功能衰竭。因此，甲减患者应注意监测其肾功能、尿蛋白，当出现异常时应及时予以处理。与此同时遇到不明原因的蛋白尿、水肿、血清尿素氮和肌酐升高，应考虑到甲状腺功能减退症的可能，及时完善甲状腺功能检查，及早明确诊断并及时予激素替代治疗，以免延误最佳的治疗时机。

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