王丽丽，黄龙江

（青岛科技大学化工学院，山东 青岛266042）

哌啶类衍生物是重要的新型杂环有机中间体，主要应用于农药、橡胶助剂和医药领域：农药行业，用于合成稻田除草剂；橡胶助剂行业，用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂；医药行业，用于合成抗心率失常类、镇定类药物［1］。广泛的用途使得哌啶类衍生物的合成及其活性成为研究热点。目前，已有12 000多种哌啶类衍生物被用于临床或临床前研究［2］。

4－芳基哌啶作为一种重要的哌啶类衍生物，是许多活性药物的重要结构单元［3－5］。4－芳基哌啶的合成方法主要有以下4种：（1）芳基格氏试剂与 N－Boc－4－哌啶酮发生加成反应，脱水氢化后制得［6］。该方法在发生加成反应时对立体效应比较敏感，当酮与格氏试剂空间障碍增大时，羰基易被还原；（2）N－Boc－4－哌啶碘化锌和卤代芳烃经Cl2Pd（dppf）／Cu催化反应制得［7］。该方法通用性强，但要用到价格昂贵且不易回收的重金属钯及其配体，导致成本较高；（3）将二溴吡啶用丁基锂交换成锂盐与N－Boc－4－哌啶酮反应后，再经脱水、氢化得到［8］。该方法虽简单，但第一步反应需在－78℃低温条件下进行，不适于工业化生产且成本高；（4）N－Boc－4－哌啶甲酸甲酯和卤代芳烃经烷基化、水解、脱羧制得。该方法产率很低。

作者在此参照方法（4）中的脱羧反应，以廉价易得的N，N－双（2－氯乙基）氨基盐酸盐为原料，经氨基的Boc保护、氰基α碳的双烷基化、水解脱羧等3步反应得到目标化合物（Ⅳ）。具体合成路线如图1所示。

图1 1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶的合成路线Fig．1 Synthetic route of tert－butyl－4－（pyridin－2－yl）piperidine－1－carboxylate

1 实验

1．1 试剂与仪器

N，N－双（2－氯乙基）氨基盐酸盐、2－吡啶乙腈、乙二醇、氢氧化钾，均为化学纯。

YP－3002型电子天平，上海越平科学仪器有限公司；RE－2000型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；ZF－20C型暗箱式紫外分析仪，上海宝山顾村电光仪器厂；JJ－1型精密增力电动搅拌器，天津泰斯特仪器有限公司；SHB－Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；500MHz型核磁共振仪，德国Bruker公司。

1．2 合成方法

1．2．1 N，N－双（2－氯乙基）氨基甲酸叔丁酯（Ⅱ）的合成

在1 000mL圆底烧瓶中，将 N，N－双（2－氯乙基）氨基盐酸盐（25g，0．140mol）溶解在400mL甲醇中，加入三乙胺（35．4g，0．350mol），将该混合溶液冷却至0℃；将（Boc）2O（29g，0．133mol）溶解在100mL甲醇中缓慢滴加到上述混合物中，室温搅拌2h后，旋干溶剂；加入200mL水，用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有机相；用150mL饱和食盐水洗1次，经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得34g白色固体化合物Ⅱ，收率100%。

1．2．2 1－叔丁基氧羰基－4－腈基－4－（2－吡啶基）哌啶（Ⅲ）的合成

在500mL圆底烧瓶中，将2－吡啶乙腈（13．22g，0．112mol）溶解在 180mL N，N－二甲基 甲酰胺（DMF）中，冷却至0℃，缓慢加入60%NaH（11．2g，0．280mol），搅拌10～30min后，将 N，N－双（2－氯乙基）氨基甲酸叔丁酯（27g，0．112mol）溶解在100mL DMF中缓慢滴加到上述混合物中，0℃搅拌5min后，于70～80℃加热30min，TLC检测反应结束后，冷却到室温。搅拌下将溶液倾倒入乙酸乙酯（100 mL）和冰水（100mL）的混合液中，有机相用100mL饱和食盐水洗2次，经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析，得22g灰白色固体化合物Ⅲ，收率68．8%。

1．2．3 1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶（Ⅳ）的合成

在250mL圆底烧瓶中，将1－叔丁基氧羰基－4－腈基－4－（2－吡啶基）哌啶（10g，0．035mol）溶解在 150 mL乙二醇和50mL水中，加入 KOH（5．9g，0．105 mol），在140℃搅拌2d，TLC检测反应结束后，冷却至0℃。将（Boc）2O（23g，0．105mol）溶解在30mL水中缓慢滴加到上述混合物中，室温搅拌30min。然后用二氯甲烷（100mL×2）萃取，水相用1mol·mL－1的盐酸溶液调节pH值到6～7，再用乙酸乙酯（100mL×4）萃取，合并有机相并用100mL饱和食盐水洗1次，然后加热回流30min，经无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得7．9g白色油状化合物Ⅳ，收率94．05%，总收率64．66%。

2 结果与讨论

2．1 中间体与目标产物的表征

1－叔丁基氧羰基－4－腈基－4－（2－吡啶基）哌啶：1HNMR（500MHz，CDCl3），δ：8．602（d，J＝4．5Hz，1H），8．010（d，J＝4．5Hz，1H），7．722（t，J＝6Hz，1H），7．290（t，J＝5 Hz，1H），3．321～3．328（m，4H），2．064～2．058（m，2H），2．013～2．007（m，2H），1．46（s，9H）。

1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶：1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ：8．602（d，J＝4．5Hz，1H），8．010（d，J＝4．5Hz，1H），7．722（t，J＝6Hz，1H），7．290（t，J＝5Hz，1H），3．321～3．328（m，4H），2．796～2．791（m，1H），1．848～1．839（m，2H），1．824～1．817（m，2H），1．46（s，9H）。

2．2 讨论

2．2．1 碳的烷基化

碳的烷基化是实验的关键步骤，碳原子上的烷基化分3种：（1）羰基的α碳上氢的烷基化；（2）活泼亚甲基的烷基化；（3）相转移催化的烷基化。腈基属于吸电子基团（和羰基类似），与其相连的α碳上的氢呈弱酸性，在强碱的作用下，能与卤代烷发生烷基化反应。

本实验选择常用强碱NaH，分别就溶剂（DMF、四氢呋喃、乙腈和二甲亚砜）对碳的烷基化反应的影响进行了考察。结果发现，以DMF为溶剂时，烷基化反应的收率最高。

2．2．2 化合物Ⅲ的水解脱羧

分别就溶剂（甲醇、乙醇、乙二醇、四氢呋喃）和碱（氢氧化钾和氢氧化钠）对化合物Ⅲ的水解脱羧反应的影响进行了考察。结果发现，当选用低沸点溶剂时，反应时间较长甚至不反应；而以乙二醇为溶剂、氢氧化钾为碱时，反应时间短，收率最高达到94．05%。

3 结论

以N，N－双（2－氯乙基）氨基盐酸盐为原料，经3步反应合成了1－叔丁基氧羰基－4－（2－吡啶基）哌啶，并对其关键步骤反应进行了优化，总收率达到64．66%。该方法反应条件温和、操作简单、成本低、收率高，适合工业化生产，且该方法具有一定的通用性，可以用来合成4－（3－吡啶基）哌啶、4－（2－吡啶基）四氢吡喃等系列化合物。

［1］梁诚．哌啶及其衍生物开发与应用［J］．化工文摘，2004，（3）：30－31．

［2］WATSON P S，JIANG B，SCOTT B．A diastereoselective synthesis of 2，4－disubstituted piperidines：Scaffolds for drug discovery［J］．Org Lett，2000，2（23）：3679－3681．

［3］GUZIKOWSKI A P，TAMIZ A P，ACOSTA－BURRUEL M，et al．Synthesis of N－substituted 4－（4－hydroxyphenyl）piperidines，4－（4－hydroxybenzyl）piperidines，and（＋／－）－3－（4－hydroxyphenyl）pyrrolidines：Selective antagonists at the 1A／2BNMDA receptor subtype［J］．J Med Chem，2000，43（5）：984－994．

［4］BURSAVICH M G，WEST C W，RICH D H．From peptides to non－peptide peptidomimetics：Design and synthesis of new piperidine inhibitors of aspartic peptidases［J］．Org Lett，2001，3（15）：2317－2320．

［5］NIEMAN J A，FANG L，JAGODZINSKA B．Methods of treating alzheimer′s disease with piperidin derivates：WO，2002076440A2［P］．2002－10－03．

［6］HERRINTON P M，OWEN C E，GAGE J R．Iodination and metal halogen exchange of aromatic compounds：An improved preparation of a key oxazolidinone antibiotic intermediate［J］．Org Process Res Dev，2001，5（1）：80－83．

［7］CORLEY E G，CONRAD K，MURRY J A，et al．Direct synthesis of 4－arylpiperidines via palladium／copper（Ⅰ）－cocatalyzed negishi coupling of a 4－piperidylzinc iodide with aromatic halides and triflates［J］．J Org Chem，2004，69（15）：5120－5123．

［8］丁靓．多巴胺D4受体激动剂A－412997盐酸盐的生产方法：中国，102241666A［P］．2011－11－16．