杨钦钦，陈民利

(浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究中心，杭州 310053)

磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是一种能催化膜磷脂甘油分子水解的酶，生成游离脂肪酸和溶血磷脂，如花生四烯酸(arachidonic acid, AA)和溶血磷脂[1-2]。水解物通过不同代谢途径在体内发挥生理作用，如膜磷脂降解、能量代谢、信号传导、血液凝固、质膜重建等[3-7]，具有广泛的生物活性。至今已发现磷脂酶A2超家族有27个成员，主要分为四大类：1、分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipaseA2, sPLA2)；2、胞浆型磷脂酶A2(cytosolic phospholipase A2,cPLA2)；3、钙离子非依赖型磷脂酶A2(calcium-independent phospholipaseA2,iPLA2)；4、脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)。目前研究发现sPLA2与炎症、动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)、肿瘤等疾病紧密相关；cPLA2涉及炎症、中枢神经系统疾病等病理过程；iPLA2在脂类代谢、肿瘤等生理病理过程中必不可少；Lp-PLA2在AS形成中发挥重要作用。对这些疾病研究中，PLA2在心血管疾病中的作用逐渐成为了研究热点。

心血管疾病是全球发病率和死亡率较高的疾病之一，而动脉粥样硬化是其重要的病理基础，动脉炎症在AS和恶性心血管事件中起着核心作用。近年来，研究发现PLA2与心血管病变(如动脉粥样硬化、心肌缺血等)有着密切的联系，sPLA2涉及AS从早期病变(脂纹)到复合病变各阶段的生理病理过程；cPLA2和iPLA2很可能通过形成脂质媒介促进AS形成；而Lp-PLA2已成为动脉粥样硬化的一种新型炎症标志物。因此，探究PLA2在AS相关炎症性疾病中的作用至关重要，利用动物实验研究能进一步揭示PLA2与AS的关系。

随着生物技术的发展和应用，利用各种转基因、基因敲除小鼠或其他动物模型为研究PLA2在AS中的作用提供了新的途径。各PLA2基因操作小鼠展现的AS表型可能不单归因于脂质代谢信号的改变，更多的可能是类花生酸信号变化，但也可能是各种靶向细胞膜的降解。本文结合近年来国内外对PLA2在心血管疾病中的动物实验研究报道逐个进行阐述。

1 sPLA2与AS在动物实验中的研究

sPLA2是一种Ca2+依赖的分泌型胞外酶，分子量为14～18 kDa[8]。100多年前，从眼镜蛇毒液中分离出sPLA2s的首个成员，命名为group IA(GIA)，开启了PLA2家族的篇章。至今，在哺乳动物中已发现11种sPLA2亚型，分别为GIB、IIA、IIC、IID、IIE、IIF、III、V、X、XIIA和XIIB。而人类基因组只能编码9种蛋白，其中IIC型sPLA2是以假基因形式存在于人体内，鼠类中含有上述的全部PLA2。sPLA2s与疾病的关系在动物实验中进行了颇多研究，sPLA2亚型的分布及在小鼠中的表现归纳见表1。

表1 sPLA2主要分布及在KO/Tg小鼠中的表现

sPLA2在AS病变动物中的实验研究已成为此研究领域的热门话题。越来越多的研究表明sPLA2-IIA, sPLA2-III, sPLA2-V和sPLA2-X很可能在血管壁上有多种致AS特性[9]。脂蛋白颗粒(如LDL和HDL)表面覆盖的PC是sPLA2的底物。sPLA-X, V, III, II都能水解PC，其中X型的水解能力最强。sPLA2水解脂蛋白表面PC生成的游离脂肪酸和LPC有转换血管活性和促炎性作用，从而加速AS的形成。sPLA2水解LDL形成更多小致密并带负电荷的修饰LDL。这些LDL比较容易渗进血管壁，形成氧化性LDL(ox-LDL)，诱导巨噬细胞泡沫化，最终导致AS的发生[10]。同时水解HDL能降低这些抗AS颗粒促进胆固醇从脂质丰富的泡沫细胞中外流的能力。动脉斑块中修饰的LDL比循环LDL含有较少的PC和更多的LPC，这表明斑块部位的LDL经过了sPLA2的脂解修饰。事实上，LDL被sPLA2水解后，会导致磷脂降解颗粒上apoB-100的结构改变，从而促进了聚合作用[11-12]。

1.1 sPLA2-IIA与AS的动物实验研究

大量研究表明在AS病变的各个阶段都能发现sPLA2-IIA，主要存在于巨噬细胞富集的区域、动脉粥样硬化的非细胞脂类核心及病变血管内膜的细胞外基质中。Li WH等[13]研究发现sPLA2-IIA在AS大鼠血管平滑肌细胞、心肌组织及脂肪组织中的表达均升高。Niessen等[14]认为sPLA2-IIA是AS和心肌细胞缺血性损害的介质，可作为心血管疾病中的一个重要炎症因子。sPLA2-IIA能诱导许多脂质介质生成，如非酯化脂肪酸、氧化性非酯化脂肪酸、溶血磷脂等，促发下游多种炎症信号传导，从而导致AS斑块形成。

许多AS动物研究也表明sPLA2与AS斑块形成紧密相关。PLA2G2A-Tg小鼠持续饲喂高胆固醇饮食后，血管中出现AS斑块的几率大大增加[15]。在这类小鼠的动脉粥样斑块中发现有sPLA2-IIA，而且相比与正常组其血浆HDL降低，LDL和活性氧化磷脂含量升高。Ivandic等[16]研究揭示PLA2G2A-Tg小鼠即使在低脂饮食下也能呈现出AS病变，免疫组化印染显示sPLA2出现在转基因小鼠的AS病变斑块中。转基因小鼠巨噬细胞分泌的sPLA2-IIA能增强12/15-脂氧合酶(12/15-LOX)的表达，引起氧化压力产生，被认为是AS形成的一个重要因子[17]。尤其是，当将PLA2G2A-Tg小鼠的骨髓细胞移植到到Ldlr-/-的小鼠后，尽管血清脂蛋白浓度变化不大，但是后者主动脉弓部和窦部的AS病变程度显著增加[18]。由此推论，sPLA2-IIA可以独立于脂蛋白代谢而促进AS的形成。

1.2 sPLA2-V与AS的实验研究

近来研究发现sPLA2-V比sPLA2-IIA具有更强的水解LDL和HDL表面PC的活性，经sPLA2-V修饰后的LDL能更有效诱导巨噬细胞转化成泡沫细胞，提示sPLA2-V可能是促进AS形成中的一个更重要的酶[19]。事实上，sPLA2-V在动物AS斑块中含量的确更高。含脂量高的饮食能上调大动脉中sPLA-V的表达，而且自发性AS的apoE-/-×Ldlr-/-小鼠的动脉斑块中sPLA2-V也显著表达[8]。因为sPLA2-V通过结合蛋白聚糖后能使其对LDL的作用活性大大增强，所以巨噬细胞能依赖于蛋白聚糖(粘结蛋白聚糖-4)途径而不是清道夫受体SR-A和CD36摄取由sPLA2-V修饰的LDL，sPLA2-V形成的游离脂肪酸刺激巨噬细胞通过NF-κB途径诱发促炎因子生成，最终导致AS发生[20]。

更重要的是，Ldlr-/-小鼠接受逆转录酶病毒介导的pla2g5基因移植之后，其升主动脉根部的斑块面积明显增加，局部区域伴随有胶原沉积，然而移植pla2g5-/-骨髓细胞小鼠的主动脉弓部和胸主动脉中的斑块显著减少[21]。这些实验结果充分说明了巨噬细胞相关的sPLA2-V参与动脉粥样硬化的发展。另外，缺乏sPLA-V的ApoeE-/-小鼠斑块中血小板胶原含量也显著降低[22]。值得注意的是，这些骨髓移植方法只能评价巨噬细胞或其他造血细胞中sPLA2-V的作用，AS非造血细胞中sPLA2-V的作用有待进一步探究。

1.3 sPLA2-X与AS的实验研究

sPLA2-X和sPLA2-V在体外均能有效水解脂蛋白上的卵磷脂，而且sPLA-X水解活性比sPLA2-V更强[12]。sPLA2-X作用于LDL颗粒产生小而致密的LDL颗粒，促进巨噬细胞形成，以及增加内皮细胞粘附因子的表达，最终导致AS形成。sPLA2-X脂解修饰之后的HDL，其促进胆固醇从载脂巨噬细胞中外流的能力被削弱。最近，Zack M等[23]在动物实验中的研究表明缺失sPLA2-X的ApoE-/-小鼠能显著减少血管紧张素-II(Ang-II)诱发的腹主动脉瘤和AS的发生，同时一些脂类促炎因子的形成也降低。

当动脉粥样硬化发生在冠状动脉时则容易引起心肌梗塞，严重威胁人类的生命。在心肌缺血再灌注实验中，Pla2g10-/-小鼠的心肌梗死面积和嗜中性粒细胞数量显著下降，且当受辐照的野生型小鼠再用Pla2g10-/-骨髓细胞重造后，心肌梗死面积显著变少，说明sPLA2-X也是一个很强促AS因子[24]。Pla2g10-/-小鼠的缺血区域显示出较低的中性粒细胞含量，分离这些Pla2g10-/-中性粒细胞能减少AA释放以及产物LTB4的分泌，也能改善呼吸道疾病。而且，另有研究发现sPLA2抑制剂能减少野生型小鼠的心肌缺血面积。这些动物实验研究结果使人们进一步认识了sPLA2-X在中性粒细胞介导心肌损伤中的作用，未来应用合适的小鼠模型将会认识sPLA2-X在斑块中更多的作用。

1.4 sPLA2-III与AS的实验研究

sPLA2-III也能有效水解LDL和HDL中的磷脂质。体内研究表明sPLA2-III修饰的LDL也类似于sPLA2-V或sPLA2-X作用的LDL，能促进巨噬细胞转化成泡沫细胞。ApoE-/-小鼠中能检测到sPLA2-III在斑块中聚集[25]。在PLA2G3-Tg小鼠研究中显示，当其摄食导致AS饮食后大动脉中会形成比ApoE敲除小鼠更严重的动脉斑块，而且炎症因子(如LPC和TXA2)的含量也随着升高。由此说明，sPLA2-III与动脉粥样硬化有潜在的联系，但是进一步的病理生理关系将有待于在pla2g3-/-小鼠中进行更多的后续研究。

另外，在动物AS斑块中也能检测出其他的sPLA2，包括sPLA2-IID, IIE和IIF。sPLA2-IIF亦能水解脂蛋白表面的PC，其功效作用值得进一步探究。综上所述，X, V, III和II-PLA2是血浆中主要的促动脉粥样硬化因子，通过水解LDL和HDL表面的PC，产生LPC和小而致密的LDL，促进巨噬细胞、平滑肌细胞泡沫化以及胶原的聚积，最终导致动脉粥样硬化斑块的发生和发展。

1.5 sPLA2与其他相关疾病的实验研究

sPLA2还与糖尿病、高脂血症、肥胖等疾病相关。脂肪饲喂的Pla2g1b-/-小鼠与普通食物饲喂的Pla2g1b+/+小鼠相比，虽然前者脂肪吸收多但两者体重相当[26]。同时喂以低脂饮食时，Pla2g1b-/-小鼠则展示出了更佳的葡萄糖耐量和胰岛素敏感度，表明PLA2G1B能调节肥胖症、葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。在研究PLA2G2A基因自然突变的C57BL/6小鼠时发现炎症也提高了脂肪组织中PLA2G2A的表达，这表明PLA2G2A不仅能促进AS发生，而且也是其他炎症代谢性疾病(如糖尿病)的促炎因子[27]。

2 cPLA2和iPLA2与心血管疾病在动物实验中的研究

2.1 cPLA2与心血管疾病在动物实验中的研究

在PLA2家族中列为IV型，属于此家族中的胞外酶，在哺乳类动物中已经鉴别出6大种，即cPLA2α、β、γ、δ、ε、ξ(即GIVA、IVB、IVC、IVD和IVF)，而人类中仅有A-D四种亚型。GIVA cPLAα是最为广泛研究的一个酶，在人类和鼠科动物的大脑、肝、肾、胰等组织中普遍表达，具有PLA2和溶血磷脂酶活性，也是唯一一个对含AA的磷脂底物有特异性的酶。cPLAα受刺激时释放类花生酸的前体物质AA，因此在炎症性疾病中有重要作用。近年来的研究表明，心血管疾病是一种炎症性疾病，而cPLAα能产生各种脂质介质诱发血管炎症和动脉粥样硬化，与心血管疾病的发生发展关系密切。

动脉粥样硬化病变始于内皮损伤，还有血脂沉积和血小板粘附释放的多种炎症因子(如TXA2)共同作用下，可激活内皮细胞和血管平滑肌细胞，合成胶原等细胞外基质，在这些复杂因子的协同作用下形成AS，而cPLA2在此过程中起到了关键性作用[28]。目前，cPLA2的研究主要集中在cPLA2α，在动脉炎症反应中的机制研究包括：①、cPLA2α诱导炎症因子及趋化因子(IL-1β, IL-6, TNF-α)生成；②、cPLA2α通过“cPLA2α-AA-NADPH氧化酶-超氧阴离子”途径产生大量氧自由基；③、cPLA2α通过5-LOX促进病理状态下诱导型一氧化氮合酶(NOS)生成，造成血管损伤。因此，cPLA2α参与了广泛的生理病理反应。

血小板活化依赖于COX-1途径参与促血栓因子TXA2的形成。Wong DA[29]实验室研究发现pla2g4a-/-小鼠中cPLA2α在胶原刺激血小板产生TXA2过程中是必不可少的，而ADP诱导TXA2形成不依赖cPLA2α。此外，pla2g4a-/-小鼠体外血小板聚集只有极少量地下降，这可能是由于冗余PLA2产生的小部分TXA2能有效保护聚集。但是，依赖于TXA2的血管收缩缺失解释了pla2g4a-/-小鼠流血时间延长以及免于血管栓塞疾病的原因。

cPLA2α也存在于各种细胞类型的脂肪液滴中。这些脂肪液滴由合成酶(神经酰胺激酶)通过C1P途径合成，并依赖于JNK途径在cPLA2α的Ser505位点通过磷酸化作用进行诱导。而且，pla2g4a-/-小鼠的体内研究发现它们不会随着年龄增长或饮食(正常或高脂饮食)而在脂肪细胞或肝脏中积累脂肪液滴，脂肪形成或促炎介质也相应减少[30]。同理，pla2g4a-/-小鼠在高脂饮食下也能抵抗形成AS。

2.2 iPLA2与心血管疾病在动物实验中的研究

iPLA2在PLA2家族中列为VI型，亦属胞内酶，催化活性不依赖于Ca2+。iPLA2家族具有相同的蛋白域，这个蛋白域最初是从马铃薯糖蛋白(patatin)中发现的。因此，iPLA2也叫PNPLA2，包括GVIA(iPLA2β;PNPLA9), GVIB (iPLA2γ; PNPLA8), GVIC (iPLA2δ;PNPLA6),GVID (iPLA2ε; PNPLA3), GVIE (iPLA2ζ; PNPLA2)和GVIF (iPLA2η; PNPLA4)等6种亚型，大部分可以水解脂肪。基因变异小鼠模型使人们对iPLA2家族在脂质代谢和能量稳态方面有了进一步的认识，各iPLA2在动物疾病中也发挥着不可或缺的作用。

当前iPLA2的研究主要集中于iPLA2β。iPLA2β是一种Ca2+非依赖型酶催化剂，它一直被认为在磷脂重建、细胞增殖、迁移等过程中起着重要作用。现在越来越多的实验研究发现iPLA2β在各种心血管疾病起着重要作用，如血管重构、高血压、心肌缺血、冠心病等[31]。

在转基因模型小鼠中，Shu Liu等[32]观察到Pla2g6-/-小鼠表现出动脉平滑肌细胞Ca2+平衡失调症状，血管损伤的Pla2g6-/-小鼠由于COX-2途径依赖的PGE2生成减少，平滑肌细胞迁移和增殖也相应降低，所以抑制iPLA2β能减轻血管壁炎症进而预防心血管疾病。Lindsay E等[33]进一步在iPLA2β-Tg小鼠研究中表明iPLA2β在血管平滑肌中超表达，通过12/15-LOX和c-Jun途径恶化Ang-II诱导的平滑肌细胞肥大、血管重构和高血压等生理病理过程。PKC能介导iPLA2β上调，进而活化RhoA/Rho-kinase/CPI-17，导致糖尿病动物的血管平滑肌细胞过度收缩，所以iPLA2β是血管细胞中血管收缩和放松、Ca2+平衡以及脂质媒介合成的重要介质。

另有研究[34]表明iPLA2β-Tg小鼠在心脏灌注致冠状动脉闭塞时会引起大量脂肪酸和LPC释放到静脉及缺血部位，从而在短时间内局部缺血造成恶性心律失常。但是，当对iPLA2β-Tg小鼠用BEL进行心肌缺血预处理后，脂肪酸和LPC的积累消失，还能保护小鼠免于遭受快速心律失常。这些结果说明心肌iPLA2β在心脏缺血时活化，通过介导膜磷脂水解在急性心肌缺血期间诱导致命的恶性心律不齐。

3 Lp-PLA2与AS在动物实验中的研究

血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor acetylhydrolase,PAF-AH)家族已经有四种酶被鉴别出来，最被熟知的是分泌型脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)。其余三种均为胞内蛋白质，分别为II型PAF-AH(GVII PLA2)和I型PAF-AH(GVIII PLA2)，I型PAF-AH包括α1和α2两个亚种[31]。Lp-PLA2是一种与AS发生机制密切相关的酶[35]，目前已被确立为预测AS发生的独立风险因子。

Lp-PLA2和sPLA2都能水解脂蛋白产生脂质介质和修饰脂质颗粒而在心血管疾病中发挥独特的作用，但是它们各自的作用和潜在机制是明显不同的。Lp-PLA2能水解PAF和氧化磷脂sn-2位置的酰基。在人类中，这个酶的主要部分结合于血浆LDL和HDL apoB100的C端，但是小鼠由于缺乏与之结合的关键性残基，所以此酶与小鼠LDL无关。最初发现用PAF-AH预处理的小鼠能阻断PAF诱导的哮喘，也能使动物避免患败血症，因此它能水解有害的PAF从而对机体有保护作用。但是越来越多的研究发现，Lp-PLA2更是一种促炎因子。Lp-PLA2在LDL氧化过程中由于清除氧化磷脂(oxLDL)产生溶血卵磷脂(LPC)和氧化游离脂肪酸(oxFFA)两种关键的促炎介质[36]，引起单核细胞聚集，内皮功能改变，诱导内皮细胞粘附分子表达，增加血小板源性生长因子和表皮生长因子的表达，泡沫细胞形成，从而促进AS形成。这两种促炎介质，尤其是LPC作为G蛋白偶联受体G2A的调控者，能调节巨噬细胞和T细胞的迁移、活化嗜中性粒细胞和巨噬细胞、吞噬清除凋亡细胞等，促进动脉斑块进一步发展，最后导致脂质坏死核心形成。Lp-PLA2在坏死核心快凋亡巨噬细胞和易损斑块纤维帽中高度表达，但不包括稳定斑块，因此Lp-PLA2水解物对斑块稳定性起着关键性作用。

在AS动物模型的大量研究中发现猪是一种脂蛋白结构最接近于人类的理想实验动物[37]。糖尿病和高胆固醇血症(DM-HC)猪模型中发现血清和斑块中Lp-PLA2活性显著增加，斑块形成明显，Lp-PLA2的基因表达量也相应升高，伴随MCP-1、MMP-9、组织蛋白酶S等炎症基因的高度表达[38]。刘军妮等[39]发现血管有易损斑块的兔子血清中Lp-PLA2显著升高，表明Lp-PLA2与斑块的不稳定性相关性好。大鼠给予LPS刺激时，Lp-PLA2在肝脏、肺、胸腺、脾、肾、腹膜巨嗜细胞、Kupffer细胞以及循环白细胞中亦显著增加[31]。但是，因为小鼠中Lp-PLA2与LDL无关，所以只能应用转基因小鼠进行研究。ApoE-/-小鼠经高脂诱导后，Lp-PLA2血浆含量显著升高[40]。同样，高脂诱导LDLR-/-小鼠形成AS，小鼠中血清Lp-PLA2活性及IL-6、hs-CRP和PAF等炎症因子含量显著升高[41]。现代研究发现，Darapladib是Lp-PLA2的一种选择性有效抑制剂，已进行到III期临床试验，它能有效抑制Lp-PLA2的活性和含量，因此对动脉粥样硬化的预防和治疗有积极作用[42]。Hui Zhang等[40]研究发现慢病毒介导的RNAi不仅能抑制Lp-PLA2活性，还能使动物的斑块面积更小以及斑块稳定性更高，因此RNAi可能是一种更有效的Lp-PLA2抑制剂。

4 总结

对PLA2的研究已有多年历史，但其在体内的功能作用还不是很清楚。通过对各相应PLA2基因敲除或转基因小鼠进行研究，为人们了解哺乳动物PLA2的生理功能提供了新的视角，目前关于PLA2在心血管疾病中的研究已成为热点问题。在血循环和动脉壁中的PLA2与AS的形成均有关，是心血管事件的危险因子。sPLA2和Lp-PLA2可作为预测AS发生的风险因子，cPLA2和iPLA2在AS形成过程中也起着非常重要的作用，因此PLA2在研究心血管疾病中有着广泛的应用前景。但PLA2调节血管炎症及斑块发展的确切体内机制均有待进一步探究。未来，将会在基因敲除或转基因动物中进行更深入的研究以明确PLA2在心血管疾病中的作用，这也有助于开发以PLA2为靶标的药物从而有效治疗动脉粥样硬化疾病。

参考文献：

[1] Schaloske RH, Dennis EA. The phospholipase A2 superfamily and its group numbering system[J].Biochim Biophys Acta， 2006,1761(11):1246 -1259.

[2] Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol,2009,49:123-150.

[3] Triggiani M, Granata F, Giannattasio G, et al. Secretory phospholipases A2 in inflammatory and allergic diseases: not just enzymes[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 116(5):1000-1006.

[4] Diaz BL, Arm JP. Phospholipase A2 [J]. Prostaglandins Leukot Essential Fatty Acids, 2003, 69(2-3): 87-97.

[5] Balsinde J, Balboa MA. Cellular regulation and proposed biological functions of group VIA calcium-independent phospholipase A2 in activated cells[J]. Cell Signal, 2005, 17(9): 1052-1062.

[6] Brown WJ, Chambers K, Doody A. Phospholipase A2 (PLA2) enzymes in membrane trafficking: mediators of membrane shape and function[J]. Traffic, 2003, 4(4): 214-221.

[7] Hirabayashi T, Murayama T, Shimizu T. Diversity of phospholipase A2 enzymes[J]. Biol Pharm Bull, 2004, 27(8): 1168-1173.

[8] Boyanovsky BB, Webb NR. Biology of secretory phospholipase A2[J].Cardiovasc Drugs Ther, 2009, 23(1): 61-72.

[9] Lambeau G, Gelb MH. Biochemistry and physiology of mammalian secreted phospholipases A2[J].Annu Rev Biochem[J]. 2008, 77: 495-520.

[10] 张良, 韩丹, 赵诗萌, 等. OX-LDL 与单核巨噬细胞相互作用促进动脉粥样硬化形成[J]. 中国比较医学杂志, 2013, 23(4): 31-36.

[11] Rosenson RS, Hislop C, McConnell D, et al. Effects of 1-H-indole-3-glyoxamide (A-002) on concentration of secretory phospholipase A2 (PLASMA study): a phase II double-blind, randomised, placebo-controlled trial[J]. Lancet,2009,373(9664):649-658.

[12] Rosenson RS. Future role for selective phospholipase A2 inhibitors in the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease[J].Cardiovasc Drugs Ther, 2009, 23(1):93-101.

[13] Wei HL, Chang QS, Qiang X, et al. Simvastatin inhibits sPLA2 IIa expression in aorta and myocardium[J]. Arch Med Res, 2009, 40(2): 67-72.

[14] Niessen HW, Krijnen PA, Visser CA, et al. Type II secretory phospholipase A2 in cardiovascular disease: a mediator in atherosclerosis and ischemic damage to cardiomyocytes?[J]. Cardiovasc Res, 2003, 60(1): 68-77.

[15] Romano M, Romano E, Björkerud S, et al. Ultrastructural localization of secretory type II phospholipase A2 in atherosclerotic and nonatherosclerotic regions of human arteries[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998, 18(4): 519-525.

[16] Webb NR, Bostrom MA, Szilvassy SJ, et al. Macrophage-expressed group IIA secretory phospholipase A2 increases atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23(2): 263-268.

[17] Tietge UJ, Pratico D, Ding T, et al. Macrophage-specific expression of group IIA sPLA2 results in accelerated atherogenesis by increasing oxidative stress[J]. J Lipid Res, 2005, 46(8): 1604-1614.

[18] Ghesquiere SA, Gijbels MJ, Anthonsen M, et al. Macrophage-specific overexpression of group IIa sPLA2 increases atherosclerosis and enhances collagen deposition[J]. J Lipid Res, 2005, 46(2): 201-210.

[19] Boilard E, Lai Y, Larabee K, et al. A novel anti-inflammatory role for secretory phospholipase A2 in immune complex-mediated arthritis[J]. EMBO Mol Med, 2010,2(5):172-187.

[20] Boyanovsky BB, Li X, Shridas P, et al. Bioactive products generated by group V sPLA(2) hydrolysis of LDL activate macrophages to secrete pro-inflammatory cytokines[J]. Cytokine, 2010, 50(1): 50-57.

[21] Bostrom MA, Boyanovsky BB, Jordan CT, et al. Group V secretory phospholipase A2 promotes atherosclerosis:evidence from genetically altered mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(3): 600-606.

[22] Boyanovsky B, Zack M, Forrest K, et al. The capacity of group V sPLA2 to increase atherogenicity of ApoE-/-and LDLR-/-mouse LDL in vitro predicts its atherogenic role in vivo[J]. ArteriosclerThrombVascBiol, 2009, 29(4): 532-538.

[23] Zack M, Boyanovsky BB, Shridas P, et al. Group X secretory phospholipase A2 augments angiotensin II-induced inflammatory responses and abdominal aortic aneurysm formation in apoE-deficient mice[J]. Atherosclerosis, 2011, 214(1): 58-64.

[24] Fujioka D, Saito Y, Kobayashi T, et al.Reduction in myocardial ischemia/reperfusion injury in group X secretory phospholipase A2-deficient mice[J].Circulation, 2008,117(23):2977-2985.

[25] Sato H, Kato R, Isogai Y, et al. Analyses of group III secreted phospholipase A2 transgenic mice reveal potential participation of this enzyme in plasma lipoprotein modification, macrophage foam cell formation, and atherosclerosis[J]. J Biol Chem, 2008, 283(48): 33483-33497.

[26] Hui DY. Phospholipase A2 enzymes in metabolic and cardiovascular diseases[J]. Curr OpinLi pidol, 2012, 23(3):235-240.

[27] Dutour A, Achard V, Sell H, et al. Secretory type II phospholipase A2 is produced and secreted by epicardial adipose tissue and overexpressed in patients with coronary artery disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(2): 963-967.

[28] 韩俊愈, 李卫华. 胞浆型磷脂酶A2与冠心病的相关性研究进展[J]. 心血管病学进展, 2008, 5: 037.

[29] Wong DA, Kita Y, Uozumi N, et al. Discrete role for cytosolic phospholipase A2α in platelets studies using single and double mutant mice of cytosolic and group IIA secretory phospholipase A2[J]. J Exp Med, 2002, 196(3): 349-357.

[30] Ii H, Yokoyama N, Yoshida S, et al. Alleviation of high-fat diet-induced fatty liver damage in group IVA phospholipase A2-knockout mice[J]. Plos ONE, 2009, 4(12): e8089.

[31] Murakami M, Taketomi Y, Miki Y, et al. Recent progress in phospholipase A2 research: from cells to animals to humans[J]. Prog Lipid Res, 2011, 50(2): 152-192.

[32] Liu S, Xie Z, Zhao Q,et al. Smooth muscle-specific expression of calcium-independent phospholipase A2β (iPLA2β) participates in the initiation and early progression of vascular inflammation and neointima formation[J]. J Biol Chem,2012, 287(29):24739-24753.

[33] Calderon LE, Liu S, Su W, et al. iPLA2β overexpression in smooth muscle exacerbates angiotensin II-induced hypertension and vascular remodeling[J]. PLos ONE, 2012,7(2):e31850.

[34] Ramanadham S, Yarasheski KE, Silva MJ, et al. Age-related changes in bone morphology are accelerated in group VIA phospholipase A2 (iPLA2β)-null mice[J]. Am J Pathol, 2008, 172(4):868-881.

[35] Cai A, Zheng D, Qiu R, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2): A novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment[J].Dis Markers,2013, 34(5):323-331.

[36] Steen DL, O'Donoghue ML. Lp-PLA2 inhibitors for the reduction of cardiovascular events[J]. Cardiol Ther, 2013, 2(2): 125-134.

[37] 陈华. 小型猪动脉粥样硬化模型[J]. 中国实验动物学报, 2008, 16(5):376-380.

[38] Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER, et al.Inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic plaque development[J]. Nat Med, 2008, 14(10):1059-1066.

[39] 刘军妮, 徐冬玲, 杜贻萌, 等. 脂蛋白相关磷脂酶 A2 与兔易损斑块的相关性研究[J]. 中国病理生理杂志, 2010, 26(4): 669-675.

[40] Zhang H, Zhang JY, Sun TW, et al.Amelioration of atherosclerosis in apolipoprotein E-decient mice by inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2[J]. Clin Invest Med, 2013, 36(1):E32-E41.

[41] Hu MM, Zhang J, Wang WY, et al. The inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 exerts beneficial effects against atherosclerosis in LDLR-deficient mice[J]. ActaPharmacol Sin, 2011, 32(10):1253-1258.

[42] Abhijit R, Punit KS.Phospholipase A2 in airway diseases: target for drug discovery[J]. J Drug Disc Ther, 2013,1(8):28-40.