田正平，何丽霞，胡彩娥，姚军，陈正勤

（桂林医学院附属医院生殖医学中心，桂林 541001）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种育龄妇女最常见的内分泌与代谢紊乱疾病，其发生率为6%～7%，是引起女性不孕的主要原因之一［1］。临床表现以高雄激素、稀发排卵和（或）无排卵为基本特征［2］，不孕症患者中患病率高达15%～30%［3］，关于PCOS患者合并不孕症的治疗逐渐成为妇产科临床工作的重点和难点。

目前对于PCOS合并不孕症患者的治疗手段主要是通过促排卵，结合监测与指导同房、人工授精或试管婴儿助孕［4］，同时改善胰岛素抵抗状态［5］。患者的运动、饮食结构调整、规律用药等依从性，可能直接影响药物诱发排卵效果与妊娠结局［6］。然而，国内对于患者依从性影响PCOS合并不孕治疗结局的相关研究尚甚少。本文通过对本院门诊PCOS合并不孕患者进行减重健康宣教，并予以胰岛素增敏剂二甲双胍以及克罗米芬，定期检测体重指数（BMI）、性激素，并将患者依从性与妊娠结局等临床资料进行统计学分析比较，为临床治疗和护理指导提供依据。

对象与方法

一、研究对象

经知情同意后，对2011年11月至2013年11月本院生殖医学中心就诊的225例肥胖型PCOS合并不孕患者进行健康宣教、用药指导、定期BMI及性激素监测、妊娠结局追踪及随访调查。

二、入组标准与排除标准

1.入组标准：（1）符合WHO 不孕症临床诊断标准：婚后同居、有规律正常性生活、未避孕1年而未妊娠者；（2）符合2003 年鹿特丹PCOS 诊断标准［7］：至少符合以下3条标准中的2条：排卵减少或不排卵；临床或生化的高雄激素血症；卵巢多囊改变，需排除其他疾病所致的高雄激素水平，如高泌乳素血症、先天性肾上腺增生、库欣综合征等；（3）具有独立认知能力，无其他重大躯体疾病，无精神病史；（4）年龄20～35岁，BMI大于25kg／m2。

2.排除标准：伴有男方因素、宫颈因素、输卵管因素、子宫内膜异位症和免疫因素所致不孕。

三、健康宣教与监测指导

所有患者门诊用药监测，指导同房，并详细进行减重健康宣教，包括锻炼、服药、控制饮食和良好生活习惯等。常规给予二甲双胍改善胰岛素抵抗，并根据基础内分泌及月经周期情况首先给予3～6个月口服炔雌醇环丙孕酮片（达英-35，拜耳医药，德国）治疗，接着予枸橼酸氯米芬片（北京双鹤药业）促排卵，每3个月复查基础性激素、体重等，直至妊娠或者12个月治疗期结束。

减重指导方案，参考闵丽华等［8］研究制定的个性化饮食运动计划，具体如下：

饮食：注意调整营养结构，控制总热量摄入，制定具体饮食计划：糖类应占总热量的50%～55%，蛋白质占18%～33%，脂肪占8%～14%。主食200～250g（早中晚分别是75g、75g、50g），瘦肉100g／d（鱼肉、去皮鸡肉为主），鸡蛋1个，牛奶250 m1。多吃绿叶蔬菜、水果。忌食甜腻食物，限制动物内脏、动物油脂、油炸食品的摄人。

指导运动：指导患者每天运动1次，每次1.0～1.5h，自己监测脉搏达到120次／min以上，运动形式可以是慢跑，或由步行逐渐过渡为走跑交替。也可适当加入室内运动，包括蹲下起立、仰卧起坐等。

四、激素测定

患者于月经周期第2～4天且B 超监测无优势卵泡时取空腹静脉血，用全自动生化分析仪（罗氏诊断公司，德国）以葡萄糖氧化酶法测血糖；采用化学发光试剂盒（罗氏诊断公司，德国）测定生殖激素和胰岛素。

五、依从性判定

依从性指患者的行为，如服药、控制饮食、建立良生活习惯等与医嘱相符合的程度。评价方法包括咨询法、药片计数法、患者自填问卷（量表）、药物水平检测法等，本研究中采用减重数值、按时复诊率、以及 Morisky-Green 问卷调查方法综合判定。Morisky-Green问卷具体内容包括：（1）你是否有忘记服药经历（大于10次）；（2）当你自觉症状改善时，是否曾停药；（3）当你服药自觉症状更坏时，是否曾停药；（4）你是否未听从医生建议减轻体重。以上4个问题的答案均为“否”者即为依从性好，4个问题的回答只要有1 个及以上回答为“是”即为依从性差。

六、统计学处理

采用SPSS13.0统计学软件，所有资料经整理后行统计学分析，计量资料采用t检验，率的比较采用四格表卡方检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、PCOS不孕患者的一般资料

纳入最后数据分析的118 例患者平均年龄（27.8±4.3）岁，不孕年限（3.2±2.2）年，其中原发不孕占53.4%（63／118），继发不孕占46.6%（55／118）；BMI≥（29.0±2.4）kg／m2；约26.3%（31／118）患者为大专以上文化程度，50.8%（60／118）患者学历仅为初中或高中，而22.9%（27／118）患者仅小学毕业。根据改良Morisky-Green问卷调查，最终治疗依从性好的PCOS 患者比例为70.3%（83／118）。35例依从性差患者中绝大部分是“未听从医生建议减轻体重”，占74.3%（26／35）。

本研究治疗周期中，一共38例（32.2%）患者成功受孕，其中5例患者为双胎妊娠；16位患者在前6个月获得妊娠，22例患者6～12个月内妊娠。

二、依从性判定与体重控制及妊娠率

根据Morisky-Green问卷依从性判断，依从性好患者较依从性差患者其BMI下降显著［（1.96±1.18）kg／m2vs.（0.57±1.00）kg／m2，P＜0.01］；83例依从性好患者34 例（41.0%）获得妊娠，而35例依从性差患者仅4例（11.4%）获得妊娠，两组妊娠率存在统计学差异（P＜0.01）。治疗前BMI、基础LH 下降以及基础LH／FSH 下降、T 下降程度均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

三、6～12个月治疗结局观察

根据治疗结局可将患者分为妊娠组与未妊娠组，两组患者依从性及治疗前BMI存在统计学差异（P＜0.01），而BMI下降、T 下降、基础LH 下降以及基础LH／FSH 下降程度均无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

表1 患者依从性与临床治疗效果观察［（±s），n（%）］

表1 患者依从性与临床治疗效果观察［（±s），n（%）］

注：与依从性差组比较，＊P＜0.01

组 别 例数 妊娠率 治疗前BMI（kg／m2） BMI下降（kg／m2） 治疗前基础LH（U／L）基础LH 下降（U／L）依从性好 83 34（41.0）＊ 29.05±2.30 1.96±1.18＊10.12±5.47 4.16±5.29依从性差 35 4（11.4） 28.80±2.71 0.57±1.00 11.10±4.48 4.22±4.08组 别 例数 治疗前基础LH／FSH 基础LH／FSH 下降 治疗前T（nmol／L） T 下降（nmol／L）依从性好83 1.81±0.92 0.80±0.86 1.82±0.5 0.59±0.52依从性差35 1.73±0.81 0.71±0.75 1.89±0.56 0.69±0.46

表2 患者临床治疗效果与依从性及临床指标间的关系［（±s），n（%）］

表2 患者临床治疗效果与依从性及临床指标间的关系［（±s），n（%）］

注：与未妊娠组比较，＊P＜0.01

组别 例数 依从性差 治疗前BMI（kg／m2） BMI下降（kg／m2） 治疗前基础LH（U／L）基础LH 下降（U／L）妊娠组 38 4（10.5）＊ 27.83±2.20＊1.78±1.44 10.60±5.46 4.82±5.16未妊娠组 80 31（38.8） 29.52±2.34 1.43±1.22 10.32±5.10 3.88±4.85组别 例数 治疗前基础LH／FSH 基础LH／FSH 下降 治疗前T（nmol／L） T 下降（nmol／L）妊娠组38 1.93±0.90 0.89±0.85 1.82±0.51 0.65±0.51未妊娠组80 1.72±0.88 0.71±0.81 1.85±0.53 0.61±0.50

四、空腹胰岛素与依从性及妊娠结局关系

患者空腹胰岛素水平在未治疗前均处于较高水平，经6～12个月治疗后均有显著下降（依从性好组及依从性差组均有下降，P 均＜0.001）；妊娠组治疗前空腹胰岛素较未妊娠组低［（127.54±36.56）pmol／L vs.（151.83±30.17）pmol／L，P＜0.001］，治疗后妊娠组空腹胰岛素仍然较未妊娠组低［（50.22±19.78）pmol／L vs.（60.45±17.39）pmol／L，P＜0.01］。

讨 论

肥胖型PCOS不孕患者治疗中，减重及胰岛素增敏剂应用具有重要意义，直接影响药物诱发排卵效果与不孕治疗结局。然而，由于治疗周期长，患者的依从性对疗效有重要影响。本研究通过对门诊肥胖型PCOS合并不孕患者进行减重健康宣教，结合胰岛素增敏剂二甲双胍以及克罗米芬的应用，监测排卵指导同房，观察治疗不孕的效果。监测指标包括定期BMI、性激素复查，并将患者依从性与妊娠结局等临床资料进行分析比较。最后，我们的研究结果发现依从性对临床治疗结局产生重要影响。

一、依从性对BMI下降的影响

减重最有效的方法是调整不健康的生活方式，例如多饮多食、摄入高糖高脂类食物、睡眠过多、缺乏锻炼等等。肥胖型PCOS患者应建立低脂、低糖饮食习惯，限制每日热量的摄入，同时增加适当的运动锻炼，以达到控制体重的目的。有研究表明，肥胖型PCOS妇女若减轻体重的5%或以上，其月经稀发或闭经、多毛等症状可以得到改善，有利于恢复下丘脑性腺轴的调节功能，恢复正常排卵和月经来潮［9］。另一项国内的研究［10］同样证实减重是肥胖型PCOS恢复排卵、成功受孕的关键。本研究中首先对肥胖型PCOS患者进行健康宣教，建议其积极通过运动锻炼，结合饮食控制减重，并协助患者制定相应的锻炼计划和食谱。与前述结果相同，本研究结果表明治疗前BMI水平对妊娠结局有重要影响，妊娠组治疗前BMI较未妊娠组低。本研究还发现患者依从性对患者减重有重要影响，依从性好患者规律运动及饮食控制，减重效果理想，BMI下降较依从 性 差 组 更 加 理 想［（1.96±1.18）kg／m2vs.（0.57±1.00）kg／m2，P＜0.001］。BMI下降有助提高临床妊娠率。由此可见，良好的生活方式是预防及治疗PCOS患者不孕症的基础，并可预防发展为糖尿病、心血管疾病甚至子宫内膜癌［11］。依从性与学历明显相关，高学历（大专及以上）较低学历组（小学）有 更 好 的 依 从 性（87.5% vs.37.0%，P＜0.001）。

二、依从性对性激素恢复的影响

肥胖是大多数PCOS妇女的共同特征。有研究表明肥胖型PCOS患者较非肥胖型存在更严重的内分泌及代谢紊乱［12］，肥胖会容易引起机体内胰岛素抵抗，进而影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能反馈调节，并可形成恶性循环。另一方面，肥胖还加重患者心血管负担、加剧糖类和脂类代谢的异常。因此，积极减重、增加胰岛素的敏感性是预防PCOS相关合并症的重要手段。

高雄激素血症和胰岛素抵抗是PCOS 最重要的病理生理变化，两者相互联系和影响，形成一个恶性循环，加重患者的内分泌紊乱。治疗前后胰岛素水平低是影响妊娠结局的关键。本研究中患者性激素，包括T、LH、LH／FSH 均出现不同程度下降，下降幅度虽无统计学差异，然而，空腹胰岛素在治疗后均有显著下降。由此可见，口服胰岛素增敏剂二甲双胍即能有效降低空腹胰岛素水平，而不一定要配合运动。此外，空腹胰岛素水平下降，有利于提高药物作用的敏感性，最终增加妊娠成功率。本研究中妊娠组比未妊娠组空腹胰岛素水平更低［（50.22±19.78）pmol／L vs.（60.45±17.39）pmol／L，P＜0.01］。另一方面，也有研究证实胰岛素增敏剂能有效降低空腹胰岛素及LH 水平，增加排卵率，从而提高妊娠率［13］。

对于高胰岛素血症与高雄激素血症的关系，已有研究表明高胰岛素血症可通过如下途径加重高雄激素血症：（1）增强细胞色素P450c17α酶的活性；（2）抑制肝细胞合成性激素结合球蛋白（SHBG），间接使游离睾酮的浓度及雄激素的生物利用度增加；（3）高胰岛素血症抑制肝脏合成SHBG，并抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白l，导致循环血中游离睾酮增加和卵巢局部雄激素合成增加［14-16］。

三、依从性对治疗结局影响

依从性对治疗结局产生重要影响，本研究中依从性好患者妊娠率远高于依从性差组。我们认为，一方面，患者遵医嘱进行有效运动及锻炼减重，同时配合饮食控制可以有效改善胰岛素抵抗，恢复内分泌的调节，提高患者对促排卵药物的敏感性，恢复周期性排卵，增加受孕机会。另一方面，依从性好患者建立良好生活习惯、健康的情绪、自我调整、规律作息、按时用药、严格按照指导同房时间，也有利于增加受孕机会。

此外，临床工作中我们应该注意可能影响患者治疗依从性的不利因素，并尽量避免。本研究中，患者依从性差主要因为“未听从医生建议减轻体重”，提示临床工作中对患者减重的强调及减重计划的健康宣教尚待加强。国内左振伟等［17］研究也认为详细的个体化健康教育大大提高了PCOS患者诊治的顺应性，有利于提高疗效或预防远期并发症的发生。

综上所述，依从性良好患者能有效减重，改善胰岛素抵抗，降低胰岛素、T 和LH／FSH 比值，恢复内分泌的调节，提高患者对促排卵药物的敏感性，恢复周期性排卵，增加受孕机会。另一方面，依从性好患者能建立良好的生活方式、严格按照指导同房时间，也有利于增加受孕机会，最终提高临床妊娠率。

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