高 波 ,王上上 ,徐 峰*, 李中东，钟明康

(1.复旦大学附属华山医院药剂科，上海 200040；2.复旦大学附属华山医院皮肤科，上海 200040)

别嘌醇是治疗痛风和高尿酸血症的首选药。近年来，随着痛风和高尿酸血症的发生率逐年增高，该药引起的药物不良反应(ADRs)也在逐渐增加。此药最常见的ADRs为皮疹，发生率高达2%～4%[1]。目前研究发现，携带有HLA-B*58:01等位基因的病人出现别嘌醇药疹的概率明显增加[2]。由于别嘌醇所致的药疹潜伏期长，重症药疹多见，并且病死率高，临床中应特别重视。因为有文献报道别嘌醇药疹的预后与肾功能有关[3]，作者收集了复旦大学附属华山医院1995-2010年收治的156例别嘌醇药疹病人，分析其临床特征，研究其预后与肾功能的关系，以指导临床治疗及判断病人的预后。

1 材料和方法

1.1 临床资料 1995-2010年入住本院皮肤科的别嘌醇药疹病人156例，男122例，女34例，男女之比为3.6∶1。年龄27～93岁[(56.0±15.3)岁]，均为痛风或高尿酸血症病人。

1.2 病情轻重的判断标准 根据药疹类型和脏器损害情况将病情区分为轻、重二类。病情轻：体温<39 ℃，皮损为多形红斑型、麻疹猩红热型或紫癜型药疹，肝功能正常，其他生命体征稳定。病情重：体温>39 ℃，皮损为重症多形红斑型、剥脱性皮炎型或大疱性表皮坏死松解型药疹，肝功能异常。

1.3 肾功能的判断标准[4]根据血尿素氮及肌酐水平，将肾功能分为以下4期：(1)正常期 血尿素氮<7.1 mmol/L，血肌酐(Cr)：男性<106 μmol/L，女性<97 μmol/L；(2)不全代偿期 血尿素氮：7.1～9 mmol/L，血Cr：男性106～178 μmol/L,女性97～178 μmol/L；(3)氮质血症期 血尿素氮：9～20 mmol/L，血Cr：178～445 μmol/L；(4)尿毒症期 血尿素氮>20 mmol/L,血Cr>445 μmol/L。将4种不同的肾功能分期设定为4个等级：0级(正常期)、1级(不全代偿期)、2级(氮质血症期)和3级(尿毒症期)。

1.4 统计学处理 采用EpiData 3.1中文版建立数据库，在SPSS 16.0软件中进行统计学分析处理。用Mann-Whitney检验对肾功能的4个等级与病情的轻重和疾病的预后关系进行统计分析，P<0.05即具有统计学意义。

2 结 果

2.1 发病时间 病人开始用别嘌醇到发生药疹的时间为14～60 d[(41.8±14.3)d]。

2.2 药疹的皮损类型 156例别嘌醇引起的药疹中，多形红斑型70例(44.9%)；重症多形红斑型34例(21.8%)；红皮病型或剥脱性皮炎型19例(12.2%)；麻疹猩红热型15例(9.6%)；大疱性表皮坏死松解型13例(8.3%)；紫癜型5例(3.2%)。

2.3 肾功能损伤程度及其与病情轻重的关系 156例病人中，轻型57例(36.5%)；重型99例(63.5%)。住院时间最长91 d，最短16 d[(36.8±11.2) d]。肾功能处于正常期的62例(39.7%)；不全代偿期的39例(25.0%)；氮质血症期的49例(31.4%)；尿毒症期的6例(3.9%)。4期不同肾功能的病人中，病情轻和病情重的病例数见表1，经Mann-Whitney检验，差异有显著意义(P<0.05)，说明病情轻重与肾功能损害的程度密切有关。

表1 肾功能损伤程度与病情轻重及疾病预后的关系

2.4 肾功能损伤程度与疾病预后的关系 156例病人中， 12例病人(7.7%)住院期间死亡，其中因肺部感染致呼吸衰竭死亡4例，心功能衰竭死亡3例，肝、肾功能衰竭死亡2例，全身多脏器功能衰竭死亡2例，脑出血死亡1例。所有死亡病人年龄均>65岁。其余144例病人的药疹均痊愈(表1)。 4期不同肾功能的病人中， 痊愈和死亡病人数见表1， 经Mann-Whitney检验， 差异有显著意义(P<0.01)， 说明疾病的预后与肾功能损害程度密切相关。

3 讨 论

别嘌醇及其代谢产物通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低血中尿酸浓度，从而减少尿酸在骨、关节及肾脏的沉着[5]，为治疗痛风及尿酸升高的首选药物。然而，伴随此药的应用，出现了别嘌醇药疹，相对于其他药物所致药疹，此型药疹有其自身的特点。从作者观察的156例病人中可以发现，该药引起的药疹有以下一些特点：(1)潜伏期长 其他药疹的潜伏期为7～14 d，而别嘌醇引起的药疹潜伏期明显延长，为14～60 d。这主要是由于别嘌醇代谢产物氧嘌呤醇半衰期长达18～30 h，经肾脏排泄，加之痛风病人多为中老年人，有不同程度的肾功能损害。因此，该药在体内代谢时间延长，排泄缓慢，易造成蓄积，从而使其潜伏期比一般药疹长[6]。(2)重症药疹多见 本组病人中重症多形红斑型、剥脱性皮炎型及大疱性表皮坏死松解型药疹占42.3%；而其他易引起药疹的药物，如非甾体抗炎药、磺胺类及头孢菌素类抗生素引起的药疹多为麻疹猩红热型、荨麻疹型等轻型药疹。(3)病程较长 本院156例病人平均住院天数36.8 d。干皆诚等[6]报道的47例别嘌醇药疹，病人平均住院天数为38.5 d，与临床常见易引起药疹的药物，如头孢菌素类抗生素、阿司匹林等7～15 d的病程比较明显延长[7，8]。(4)全身症状重 病人可有发热，肝、肾功能损伤等系统症状，因病程中需较长时间大量使用糖皮质激素，故常合并有呼吸道、泌尿道及创面的感染。(5)病情的轻重及预后与肾功能损害程度密切相关。

本研究结果与陈磊等[3]报道一致，病情轻重及预后与肾功能有关。作者发现肾功能损害重的病人，出现重症药疹的比例明显升高，并且预后较差，病死率高，其中剥脱性皮炎型和大疱性表皮坏死松解型药疹更为凶险。别嘌醇本身可引起肾脏血管损伤、急性间质性肾炎、泌尿道损害等不良反应[9]，使肾功能受损。此外，肾功能受损后可进一步影响药物的肾脏排出，从而进一步加重药疹。药理学研究表明，别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇的肾脏清除率与肌酐的清除率成正比；血浆氧嘌呤醇半衰期与肾脏肌酐的清除率成反比[3]。故肾功能的监测对药疹的诊断和预后的判断有重要意义。

分析别嘌醇药疹的临床特点及预后与肾功能的关系，对于指导临床治疗及评价病人预后具有非常重要的意义，对于年龄较大的合并有肾功能损伤的病人，治疗上除了停用别嘌醇及早期足量应用糖皮质激素外，还应采取积极措施保护和改善肾功能，从而改善病人的预后。

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