潘继成

盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物杂质的合成

潘继成

目的合成盐酸艾司洛尔原料药中异丙酰胺化合物杂质。方法以3-［4-(2, 3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、异丙胺为原料, 二甲苯为溶剂合成杂质异丙酰胺化合物。结果所合成的异丙酰胺化合物杂质的结构经红外、紫外、氢谱(H-NMR)和质谱(MS)确证, 纯度经HPLC检测可达98.0%以上。结论合成了盐酸艾司洛尔中的异丙酰胺化合物杂质, 可作为盐酸艾司洛尔原料药质量控制的杂质对照品。

盐酸艾司洛尔；异丙酰胺化合物杂质；确证；杂质对照品

盐酸艾司洛尔(Esmollol hydrochloride Hcl)化学名(±)-3-{4-［2-羟基-3-(1-甲基乙基氨基)丙氧基〕苯基}丙酸甲酯盐酸盐［1］, 是超短效β受体阻滞剂, 该药的特点是起效快, 生物利用度高, 半衰期短, 疗效确切, 副作用低, 是治疗室上性心律失常等症的理想药物。盐酸艾司洛尔最重要的不良反应是低血压, 其次是外周缺血、神志不清、头痛、易激惹、乏力、呕吐等［2］, 这些不良反应的产生, 很可能与该产品中所含的杂质有关。因此盐酸艾司洛尔杂质对照品对于盐酸艾司洛尔原料药中杂质的正确定性和定量控制及保证盐酸艾司洛尔药品质量具有重要意义。

盐酸艾司洛尔的结构如下图1。

图1 盐酸艾司洛尔化学结构

该产品在国家食品药品监督管理局标准中及美国药典35版中有收载, 美国药典37版中罗列了四种已知杂质, 分别是酸降解杂质、异丙酰胺类化合物, N-乙基艾司洛尔、二聚物［2］, 由于缺乏异丙酰胺类化合物杂质对照品, 为进一步控制产品中该杂质的含量, 为盐酸艾司洛尔的质量控制提供杂质对照品的标准化合物, 作者经过对产品的工艺进行剖析,采用化学合成的方法制备上述异丙酰胺化合物杂质, 解决盐酸艾司洛尔质量控制所需的杂质对照品的来源问题。

异丙酰胺化合物的化学结构如下图2。

图2 异丙酰胺化合物的化学结构

1 仪器与试剂

1. 1仪器 500 ml实验用高压反应釜(制造商：威海朝阳化工机械有限公司), 旋片式真空泵(型号：2X-4A, 制造商：上海真空泵厂)。

1. 2试剂 3-〔4-(2, 3-环氧丙氧基)苯基〕丙酸甲酯(规格：自制), 甲苯(规格：工业级, 生产商：浙江新化化工有限公司)、异丙胺(规格：工业级, 生产商：浙江新化股份有限公司)。

2 异丙酰胺杂质的制备

2. 1化学反应方程式如图3所示。

3 结构确认

按照盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物工艺制备的盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物, 经过MS、NMR、IR、UV, 确认其MS、NMR、IR、UV图谱与其结构一致, 确定其具有盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物的结构。

3. 1红外光谱(KBr压片, cm-1)

仪器名称：傅立叶红外分光光度计, 型号：FTIR-8400S。

N-H, -OH在3302.24 cm-1, 3277.17 cm-1有强吸收；C-H在2968.5 cm-1有中强吸收；-CH2-在2928.04 cm-1, 2868.24 cm-1有中强吸收；N-C在1637.62 cm-1有强吸收；酰胺基N-C=O在1583.61 cm-1, 1365.65 cm-1有弱吸收；苯环C=C在1545.03 cm-1, 1510.31 cm-1, 1452.45 cm-1；C-O-C在 1172.76 cm-1；-CH3在1467.88 cm-1, 1381.08 cm-1有中强吸收；-OH在1130.32 cm-1有弱吸收；苯环C-H在823.63 cm-1, 798.56 cm-1有中强吸收。

综上所述, 说明样品分子结构可能有苯环、仲胺基、酰胺基、羟基等基团存在。与USP34/NF29中报道盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物的官能团相符。

3. 2紫外光谱

仪器名称：紫外分光光度计, 型号：TU-1901。

溶剂：甲醇(0.1 μg/ml)。

溶液配制：称取样品0.001 g于10 ml容量瓶中, 用甲醇溶解, 测得紫外图：20130402-1.spd, 从图可见, 盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物在 224 nm处有最大吸收峰, 在 244 nm处有最小吸收峰, 与盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物的分子结构式相符。

3. 3质谱

根据质谱图分析可能裂解方式如下。

离子峰 (m/z) ：323.1, 相对丰度约100%, 碎片峰：［M+1］；离子峰 (m/z) ：324.0, 相对丰度约22%, 碎片峰：［同位素峰］；离子峰 (m/z)： 586.2, 相对丰度约10%, 碎片峰［二聚物］。

结果：该自制异丙酰胺化合物的分子量为322.44。

3. 4核磁共振氢谱

仪器名称：F2-Acquisition Parameters, 型号：av500。

溶剂：CD3OD, 频率：500 MHz。

δ7.104, d 峰, 耦合常数J=8.5 Hz, 2个H, 为苯环上的8-位=C-H和12-位=C-H质子, δ6.844, d 峰, 耦合常数J=8.5HZ, 2个H, 为苯环上的9-位=C-H和11-位=C-H质子, δ4.039, m峰, 1个H, 为14-位上一个C-H质子, δ3.920, d峰, 2个H, 为13-位上两个C-H质子, δ3.888, m峰, 1个H, 为2-位上一个C-H质子, δ2.907, m峰, 1个H, 为16-位上一个C-H质子；δ2.871, d峰, 1个H, 为15-位上一个C-H质子, 由于14位上-OH具有手性, 15位上的两个C-H质子空间不一致, 导致裂分；δ2.819, t峰, 2个H, 为6-位上两个C-H质子；δ2.704, m峰, 1个H, 为15-位上一个C-H质子；δ2.379, t峰, 2个H, 为5-位上两个C-H质子；δ1.121, m峰, 6个H, 为1-位, 3-位上C-H质子；δ1.022, m峰, 6个H, 为17-位, 18-位上C-H质子。

4 讨论

在合成盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物杂质时发现, 温度对于杂质合成影响较大, 低于60℃时, 该杂质的收率很低, 升高温度有利于该杂质收率的提高, 作者选取在温度100～120℃, 时间4～5 h反应时能得到收率比较满意的杂质产品。

在对合成出的盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物杂质进行了HPLC的检测, 按面积归一法计算含量均＞98.5%, 可以作为盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物杂质量控制的杂质对照品。

［1］ 美国政府所属的美国药典委员会. 美国药典. 第36版. 2012: 3463-3464.

［2］ 虞鑫红, 陈钟瑛.β-受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成.中国医药工业杂志, 1995, 26(5):30.

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图3 化学反应方程式

2. 2制备过程 于干燥洁净的反应釜中加入3-［4-(2, 3-环氧丙氧基)苯基］丙酸甲酯、二甲苯、异丙胺, 投料比例(W:W:W)为4:5:12, 加毕, 升温使反应釜内温度达80～120℃,保温反应4～5 h, 反应结束后减压蒸除异丙胺及二甲苯, 取出反应釜内残留物即得盐酸艾司洛尔异丙酰胺化合物。