郑欣梅，齐彦兴

(中国科学院兰州化学物理研究所，甘肃 兰州 730000)

手性相转移催化剂的合成及其在氨基酸烷基化反应中的应用*

郑欣梅，齐彦兴

(中国科学院兰州化学物理研究所，甘肃 兰州 730000)

以2-叔丁基-5-甲基苯酚为原料，经4步反应制得2，2'-二甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(6a～6g);6经溴化反应制得2，2'-二溴甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(7a～7g);7与(R)-(+)-N-甲基-1-(1-萘基)乙基胺经环合反应合成了7种具有联苯结构的手性相转移催化剂(9a～9g)。6f，6g，7f，7g，9 f和9g为新化合物，其结构经1H NMR，13CNMR和MS表征。以N-二苯基亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化为探针反应，考察了9a～9g的催化活性。结果表明:在催化剂用量为1 mol%时，9g的催化性能最好，产率和对映选择性分别为80%和70%。

相转移催化剂;氨基酸;不对称烷基化反应;合成;催化活性

近年来，不对称催化反应得到了极大地发展，合成了多种具有立体选择性的化合物。该类反应具有反应条件温和、操作简便、反应试剂和溶剂廉价易得、重复性好和易于扩大规模生产等优点，在光学异构体的合成中具有广阔的应用前景［1］。不对称相转移催化反应能够有效进行的关键是手性相转移催化剂［2］，其研究受到人们越来越多的关注，并取得了一定的进展［3］。自1989年O’Donnell等［4］报道金鸡纳碱衍生的第一代相转移催化剂，到1997年Lygo［5］和Corey［6］的第三代相转移催化剂，相转移催化剂的催化性能日益提高。然而，这类相转移催化剂多是金鸡钠碱的衍生物，且用量均较大(10 mol%)。2003年，Maruoka小组［7］设计并合成了联二萘酚衍生的具有C2对称轴的手性季铵盐相转移催化剂，反应的ee值高达99%，且催化剂用量较少(1 mol%)。相对于联二萘骨架的相转移催化剂，联苯结构的相转移催化剂具有结构更易于修饰的优点，近年来引起了化学家们浓厚的兴趣［8-9］。

本文以2-叔丁基-5-甲基苯酚(1)为原料，经4步反应制得2，2'-二甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(6a～6g);6经溴化反应制得2，2'-二溴甲基-3，3'-取代基-4，4'-二甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(7a～7g);7与(R)-(+)-N-甲基-1-(1-萘基)乙基胺(8)经环合反应合成了7种具有联苯结构的手性相转移催化剂9a～9g(Scheme 1)，其中6f，6g，7f，7g，9f和9g为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和MS表征。以N-二苯基亚甲基甘氨酸叔丁酯(Ⅰ)的不对称烷基化为探针反应，考察了9a～9g的催化活性(Scheme 2)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance TMⅢ型超导核磁共振仪(400 MHz，CDCl3为溶剂，TMS为内标);HP5988型气质联用仪;日立L2000型液相色谱仪［UV检测器;Chiralcel OD-H(25 cm×0.46 cm)，hexane-2-PrOH (100∶1)，0.5 mL·min-1］。

1和8 ，Sigma-aldrich试剂公司;取代硼酸［RB (OH)2(5a～5g)］，Alfa试剂公司;Ⅰ和溴化苄，百灵威公司;其余所用试剂均为分析纯，使用前按照标准方法处理。

1.2 合成

(1)2-溴-3-甲基-6-叔丁基苯酚(2)的合成

向反应瓶中加入1 82 g(0.5 mol)和CCl4220 mL，搅拌使其溶解;加入NBS 106 mL(0.6 mol)，于室温反应3 h。过滤，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得无色液体2;1H NMRδ:7.07(d，J=8.0 Hz，1H)，6.71(d，J=8.0 Hz，1H)，5.91(s，1H)，2.33(s，3H)，1.37(s，9H);13C NMRδ: 150.3，135.9，134.5，125.3，121.5，115.5，34.9，29.4，22.9;EI-MS m/z:Calcd for C11H15OBr［M+］242.030 4，found 242.030 7。

(2)2，2'-二甲基-3，3'-二溴-4，4'-二羟基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(3)的合成

向反应瓶中依次加入CuCl 8.2 g(83 mmol)和四甲基乙二胺(TMEDA)19 g的MeOH 100 mL，搅拌使其溶解;氧气条件下于室温反应1 h。过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得紫褐色粉末M。

向反应瓶中依次加入M 80 mg(35 mmol)，2 8.51 g(35 mmol)及CH2Cl2350 mL，搅拌下于室温反应7 h。减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(A= 9∶1)纯化得无色液体3;1H NMRδ:6.92(s，2H)，5.94(s，2H)，2.07(s，6H)，1.38(s，18H);13CNMRδ:149.4，134.4，134.2，134.0，127.4，116.1，35.0，29.5，20.8;EI-MS m/z: Calcd for C22H28O2Br2［M+］482.044 8，found 482.045 3。

(3)2，2'-二甲基-3，3'-二溴-4，4'-甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(4)的合成

向反应瓶中依次加入3 4.84 g(10 mmol)，无水K2CO311.0 g(80 mmol)和无水DMF 250 mL，搅拌使其溶解;于室温滴加MeI 11.4 g(80 mmol)，滴毕，反应12 h。倒入冰水中，用乙醚(2×200 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析［洗脱剂B: V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=50∶1］纯化得淡黄色液体4，产率95%;1H NMRδ:7.01(s，2H)，3.95(s，6H)，2.09(s，6H)，1.37(s，18H);13C NMRδ:155.6，141.5，137.6，135.7，127.3，122.1，61.4，35.2，31.1，21.1;EI-MS m/z:Calcd for C24H32O2Br2［M+］512.074 0，found 512.074 9。

(4)6a～6g的合成(以6a为例)

向反应瓶中依次加入2-甲氧基苯硼酸(5a) 0.46 g(30 mmol)，K2CO30.13 g(2.0 mmol)和 Pd(PPh3)40.1 g(1 mmol)，氮气置换3次以上。搅拌下加入4 0.5 g(1 mmol)和THF 150 mL，氮气保护下于70℃(回流)反应24 h。冷却至室温，用HCl(2 mol·L-1)酸化，用乙醚(2×100 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析(洗脱剂:B=100∶1)纯化得无色液体2，2'-二甲基-3，4，3'，4'-四甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(6a)，产率74%。

用类似方法合成6b～6g。

6f:无色液体，产率64%;1H NMRδ:7.87 (s，2H)，7.84(s，4H)，7.43-7.49(m，10H)，7.22(s，2H)，3.20(s，6H)，2.05(s，6H)，1.43 (s，18H);13C NMRδ:155.4，140.8，140.2，136.9，135.1，134.4，134.1，133.2，132.8，128.5，127.3，123.8，123.5，120.2，59.7，35.0，31.0，17.8;EI-MS m/z:Calcd for C60H58O2［M+］810.436 7，found 810.435 8。

6g:无色液体，产率67%;1H NMRδ:7.94 (s，2H)，7.89(s，2H)，7.34(m，2H)，3.34(s，6H)，1.92(s，6H)，1.46(s，18H);13C NMRδ: 157.2，141.8，140.7，137.9，135.3，133.8，133.5，129.4，121.9，60.9，35.2，31.1，18.5; EI-MS m/z:Calcd for C36H36O2F6［M+］614.258 8，found 614.257 9。

(5)7a～7g的合成(以7a为例)

向反应瓶中加入6a 0.19 g(0.3 mmol)和CCl425 mL，搅拌使其溶解;加入NBS 0.1 g(0.6 mmol)和AIBN 4.8 mg，光照下于78℃(回流)反应30 min。冷却至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂得白色固体2，2'-二溴甲基-3，4，3'，4'-四甲氧基-5，5'-二叔丁基-1，1'-联苯(7a)，产率83%。

用类似方法合成7b～7g。

7f:无色液体，产率88%;1H NMRδ:8.02 (s，2H)，7.96(s，2H)，7.93(s，2H)，7.46-7.52(m，10H)，7.49(s，2H)，3.25(s，6H)，3.98 (d，2H)，3.96(d，2H)，1.45(s，18H);13C NMRδ:156.2，141.5，141.2，135.7，134.6，133.9，131.7，131.6，127.6，133.8，123.7，127.1，122.8，120.4，59.6，34.8，31.3，30.8;EI-MS m/z:Calcd for C60H56O2Br2［M+］996.260 4，found 966.259 7。

7g:无色液体，产率90%;1H NMRδ:8.10 (s，2H)，7.98(s，2H)，7.52(s，2H)，3.93(d，2H)，3.86(d，2H)，3.36(s，6H)，1.47(s，18H);13C NMRδ:158.2，142.7，141.2，136.2，134.5，132.9，132.6，128.5，127.6，60.7，35.6，30.6，30.2;EI-MS m/z:Calcd for C36H34O2F6Br2［M+］770.078 6，found 770.079 8。

(6)9a～9g的合成(以9a为例)

向反应瓶中依次加入7a 0.36 g(0.5 mmol)，乙腈15 mL和二氯甲烷5 mL，搅拌使其溶解;加入8 0.1 g(0.55 mmol)和无水K2CO30.02 g(0.3 mmol)，于60℃反应12 h。过滤，滤液减压蒸除溶剂后用甲苯重结晶得无色液体9a，产率83%。

用类似的方法合成了9b～9g。

9f:无色液体，产率72%;1H NMRδ:8.15 (s，1H)，7.90(s，2H)，7.88(s，2H)，7.84(s，2H)，7.78(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.28-7.14(m，3H)，7.09(s，1H)，6.92 (s，1H)，5.50(d，1H)，5.15(q，1H)，4.19(d，1H)，3.38(d，1H)，3.19(s，3H)，3.10(s，3H)，2.98(s，3H)，2.79(d，1H)，1.59(s，9H)，1.45(s，9H)，1.07(d，3H)，1.47(s，18H);13CNMRδ:158.2，146.8，146.3，136.3，135.8，121.8，61.7，60.8，60.6，58.7，56.6，42.7，35.8，34.3，31.4，31.2，15.2;EI-MS m/z:Calcd for C73H70NO2［M+］992.543 2，found 992.545 7。

9g:无色液体，产率84%;1H NMRδ:8.23 (s，1H)，8.06(s，2H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.05(s，1H)，6.84 (s，1H)，5.53(d，1H)，5.22(q，1H)，4.21(d，1H)，3.40(d，1H)，3.20(s，3H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，2.83(d，1H)，1.62(s，9H)，1.48(s，9H)，1.10(d，3H);13C NMRδ: 159.4，147.6，142.6，138.1，136.1，122.8，62.2，61.3，61.2，59.8，58.1，42.9，36.1，35.9，31.0，30.9，16.1;EI-MS m/z:Calcd for C49H48NO2F6［M+］796.364 3，found 796.366 2。

1.3 Ⅰ的烷基化反应

向反应瓶中依次加入Ⅰ60 mg(0.2 mmol)，3 mol%9a及甲苯3 mL，搅拌下于0℃通氮排气5 min。加入KOH溶液(15 mol·L-1)1.2 mL和溴化苄42 mg(0.25 mmol)，氮气保护下于0℃反应4 h。加入H2O 12 mL，用乙醚(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶30］纯化得Ⅱ，用HPLC测定ee值。

用类似方法评价9b～9g对Ⅰ烷基化反应的催化性能。

2 结果与讨论

2.1 合成

联苯结构的3，3'-位的取代基空间效应对相转移催化剂的立体选择性有重要影响［10］。本文选择此位置带有叔丁基的苯酚为原料，用含有单甲氧基的苯硼酸(5a～5c)与其进行Suzuki偶合，平均产率75%;而用含双取代甲氧基的苯硼酸(5d和5e)与其反应，产率则略有下降(68%，70%)。Suzuki偶合反应是整个合成反应产率的决定步骤。此外，在Suzuki偶合反应过程中，比较容易发生Pd (PPh3)4中毒失效现象，因此无氧要求比较高。另有文献［9］报道，可用Pd(OAc)2/PPh3/K2CO3/DMF进行Suzuki偶合反应，产率也可达到70%左右。选择含有大体积萘基取代的手性胺作为手性部分，有利于提高催化剂的立体选择性。

2.2 Ⅰ的烷基化反应

本文选择用Ⅰ的烷基化作为探针反应对9a～9g的催化活性进行评价，结果见表1。由表1可见，9a～9c催化的产率较高，但立体选择性较低。9g的立体选择性较好，可能是由于3，3'-位置的大取代基团的空间位阻大，对正电荷的屏蔽效果好。苯环上有3个F取代的催化剂9f的立体选择性也比甲氧基取代的效果好，可能是由于电负性增强对反应有利。

表1 9a～9g的催化性能*Table 1 Catalytic activities of9a～9g

3 结论

研究了以2-叔丁基-5-甲基苯酚为起始原料，经溴化，偶合等反应合成手性相转移催化剂9a～9c的反应路线。并用N-二苯基亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化作为探针反应对9a～9g的催化性能进行了评价，比较了不同取代基对催化性能的影响。结果表明:在催化剂用量为1 mol%时，9g的催化性能最好，产率和对映选择性分别为80%和70%。

［1］Maruoka K，Ooi T.Enantioselective amino acid synthesis by chiral phase-transfer catalysis［J］.Chem Rev，2003，103:3013-3028.

［2］Hashimoto T，Maruoka K.Recent development and application of chiral phase-transfer catalysts［J］.Chem Rev，2007，107:5656-5682.

［3］Maruoka K.Practical aspects of recent asymmetric phase-transfer catalysis［J］.Organic Process Research＆Development，2008，12:679-697.

［4］O'donnell M J，BennettW D，Wu S.The stereoselective synthesis ofα-amine acids by phase transfer catalysis［J］.JAm Chem Soc，1989，111:2353-2355.

［5］Lygo B，Wainwright P G.A new class of asymmetric phase-transfer catalysts derived from Cinchona alkaloids: Application in the enantioselective synthesis ofα-amino acids［J］.Tetrahedron Letters，1997，38:8595-8598.

［6］Corey E J，Xu F，Noe M C.A rational approach to catalystic enantioselective enolate allylation using a structurally rigidified and defined chiral quaternary ammonium salt under phase transfer conditions［J］.J Am Chem Soc，1997，119:12414-12415.

［7］Ooi T，Kameda M，Maruoka K.Design of N-spiro C2-symmetric chiral quaternary ammonium bromides as novel chiral phase transfer catalysts:Synthesis and application to Practical asymmetric synthesis ofα-amino acids［J］.JAm Chem Soc，2003，125:5139-5151.

［8］Wang YG，Maruoka K.Convenient preparation of chiral phase-transfer catalysts with conformationally fixed biphenyl core for catalytic asymmetric synthesis ofα-alkylandα，α-dialkyl-α-amino acids:Application to the short asymmetric synthesis of BIRT-377［J］.Tetrahedron，2007，63:6042-6050.

［9］Kubota Y，Shirakawa S，Inoue T，et al.New chiral phase-transfer catalysts possessing a 6，6'-bridged ring on the biphenyl unit:application to the synthesis ofα，α-dialkyl-α-amino acids［J］.Tetrahedron Letters，2012，53:3739-3741.

［10］Maruoka K.Practical aspects of recent asymmetric phase-transfer catalysis［J］.Organic Process Research＆Development，2008，12:679-697.

Synthesis of Chiral Phase-transfer Catalysts and Their Application in Asymmetric Alkylation of Am ino Acid

ZHENG Xin-mei，QIYan-xing
(Lanzhou Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Science，Lanzhou 730000，China)

5，5'-Di-tert-butyl-3，3'-disubstituted-4，4'-dimethoxy-2，2'-dimethyl-1，1'-biphenyl(6a～6g)were obtained from phenol by a four-step reaction.5，5'-Di-tert-butyl-3，3'-disubstituted-4，4'-dimethoxy-2，2'-dibromomethyl-1，1'-biphenyl(7a～7g)were obtained by bromination of 6.Seven chiral phase-transfer catalystswith biphenyl cores(9a～9g)were synthesized by cyclization of7 with (R)-(+)-N-methyl-1-(1-naphthyl)ethylamine.6f，6g，7f，7g，9f and 9g were novel compounds and the structureswere characterized by1H NMR，13C NMR and MS.Catalytic activities of 9a～9g were investigated by asymmetric alkylation of N-(diphenylmethylene)glycine tert-butyl ester.The results showed that9g exhibited best catalytic activity with dosage of1 mol%，the yield of alkylate and rate of enantioselective are 80%and 70%，respectively.

phase-transfer catalyst;amino acid;asymmetric alkylation;synthesis;catalytic activity

O625.4;O629.7

A

1005-1511(2014)02-0148-05

2013-01-06;

2014-01-22

甘肃省自然科学基金资助项目(1010RJZA008);甘肃省留学人员科技活动项目择优资助项目

郑欣梅(1975-)，女，汉族，重庆人，副研究员，主要从事有机催化剂的合成与性能研究。E-mail:zhengxm@licp.cas.cn