解晓帅，穆帅，谭初兵，周植星，刘登科，徐为人

(1.天津医科大学研究生院，天津 300070;2.天津市第一中心医院药学部，天津 300192; 3.天津大学化工学院，天津300072;4.天津药物研究院，天津 300193)

新型地氯雷他定酰胺衍生物的合成及其利尿活性*

解晓帅1，2，穆帅3，4，谭初兵4，周植星4，刘登科4，徐为人4

(1.天津医科大学研究生院，天津 300070;2.天津市第一中心医院药学部，天津 300192; 3.天津大学化工学院，天津300072;4.天津药物研究院，天津 300193)

以地氯雷他定和对硝基苯甲酰氯为原料，三乙胺为缚酸剂，经N-酰化反应制得{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-基}(4-硝基苯基)甲酮(3);3在酸性条件下经SnCl2还原得中间体(4)。以吡啶为缚酸剂和溶剂，4与烷基酰氯(或苯酰氯)经酰化反应合成了7个具有潜在AVP-V2受体拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a～6g)，其结构经1H NMR和HR-MS表征。SD大鼠利尿活性实验表明，6a～6g均有一定的利尿活性，其中N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺的利尿活性与托伐普坦相当。

地氯雷他定;酰胺衍生物;AVP-V2受体拮抗剂;合成;利尿活性

低钠血症是临床上常见的一种电解质紊乱症状［1-2］，其诱因主要是由于精氨酸加压素(AVP)分泌失调［3］。V2受体位于肾脏集合管细胞，拮抗AVP与V2受体结合能够增加自由水的排出，并且对电解质的代谢没有显著影响。因此，V2受体拮抗剂是治疗低钠血症的理想药物，并在治疗心力衰竭［4］和抗利尿激素分泌失调综合症［5］等与体液潴留相关的疾病中发挥着重要作用。

地氯雷他定(1)是一种非镇静性的长效三环类抗组胺药［6］。对其衍生物的生物活性研究大多局限于抗肿瘤［7］和抗组胺［8］等方面，利尿活性的研究报道相对较少。

本文以1和对硝基苯甲酰氯(2)为原料，三乙胺为缚酸剂，经N-酰化反应制得{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-基}(4-硝基苯基)甲酮(3);3在酸性条件下经SnCl2还原得中间体(4)。以吡啶为缚酸剂和溶剂，4与烷基酰氯(5a～5e)或甲苯基酰氯(5f和5g)发生酰化反应合成了7个具有潜在AVPV2受体拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a～6g，Scheme 1)，其结构经1H NMR和HRMS表征。并研究了6a～6g对大鼠的利尿活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

YRT-3型熔点仪(温度未校正);Lab Alliance Series-1500型液相色谱仪;BRUKER AV-400型核磁共振仪(400 MHz，CDCl3为溶剂，TMS为内标);Varian QFT-ESI型质谱仪。

1，工业品，北京大田丰拓化学技术有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶中依次加入1 100.0 g(322 mmol)和二氯甲烷500 mL，搅拌使其溶解;于0℃加入三乙胺48.0 g(48 mmol)，缓慢滴加2 59.8 g(322 mmol)，滴毕，反应3 h［TLC跟踪，展开剂:A=V (石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］。反应液用水(3×500 mL)洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色固体，用300 mL乙醇打浆精制得淡黄色固体3 140.2 g，收率94.7%，纯度98.9%(HPLC归一化法，下同)，m.p.188.2℃～189.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:2.18～2.32(m，2H)，2.41(br s，1H)，2.79～2.84(m，2H)，3.17～3.36(m，6H)，3.97(br s，1H)，7.05～7.32(m，4H)，7.54～7.57(m，1H)，7.68(d，J=8.4 Hz，2H)，8.25～8.36(m，3H); HR-MS m/z:Calcd for C26H22N3O3Cl{［M+ H］+}460.142 2，found 460.142 7。

(2)4的合成

在反应瓶中依次加入3 100.0 g(217 mmol)，乙醇600 mL和盐酸150 mL，加热(50℃)搅拌使其溶解;缓慢滴加SnCl2·2H2O 171.0 g(760 mmol)的乙醇(400 mL)溶液，滴毕，反应5 h(TLC跟踪，展开剂:A=1∶1)。减压蒸除溶剂，剩余物倒入1 L冰水中，用浓氢氧化钠调至pH 10，用二氯甲烷(5×300mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸馏得淡黄色固体，用乙醇(500 mL)重结晶得白色固体4 71.4 g，收率76.5%，纯度99.5%;1H NMRδ:2.38～2.56(m，4H)，2.75～2.87(m，2H)，3.20～3.42(m，4H)，3.82(s，2H)，3.94(br s，2H)，6.59～6.62(m，2H)，7.06～7.15(m，4H)，7.22～7.26(m，2H)，7.40～7.43(q，J=3.2 Hz，1H)，8.37～8.38(d，J=3.6 Hz，1H);HR-MS m/z:Calcd for C26H24N3OCl{［M+H］+}430.168 1，found 430.167 9。

(3)6a～6g的合成

在反应瓶中加入4 5.0 g(12 mmol)和吡啶20 mL，搅拌使其溶解;于0℃滴加5a～5g 12 mmol，滴毕，反应2 h～4 h(TLC检测，展开剂:A= 3∶1)。倒入60 mL水中，过滤，滤饼经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］纯化得6a～6g。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】乙酰胺(6a):淡黄色固体，收率81.8%，纯度98.7%，m.p.144.6℃～146.8℃;1H NMRδ:2.08(s，3H)，2.14～2.55(m，4H)，2.77～2.90(m，2H)，3.27～3.43(m，4H)，3.66(br s，1H)，4.13(br s，1H)，7.12～7.17(m，4H)，7.31～7.33(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43～7.48(t，J= 4.8 Hz，3H)，7.92(s，1H)，8.39(s，1H);HRMS m/z:Calcd for C28H26N3O2Cl{［M+H］+} 472.178 6，found 472.178 6。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺(6b):白色固体，收率35.4%，纯度97.3%，m.p.92.8℃～94.5℃;1H NMRδ:1.23～1.25 (m，5H)，2.27～2.53(m，4H)，2.76～2.89 (m，2H)，3.31～3.43(m，4H)，3.70(br s，1H)，4.13(br s，1H)，7.10～7.16(m，4H)，7.32～7.34(d，J=8.4 Hz，2H)，7.44～7.51(q，J=8.8 Hz，3H)，7.78(s，1H)，8.40(s，1H); HR-MS m/z:Calcd for C29H28N3O2Cl{［M+H］+} 486.194 3，found 486.194 5。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】丁酰胺(6c):白色固体，收率75.0%，纯度97.9%，m.p.115.6℃～117.8℃;1H NMRδ:0.92～1.00(m，3H)，1.62～1.78(m，2H)，2.25～2.53(m，6H)，2.77～2.90(m，2H)，3.23～3.43(m，4H)，3.66(br s，1H)，4.13(br s，1H)，7.08～7.17(m，4H)，7.32～7.34(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43～7.51(q，3H)，7.73(s，1H)，8.39 (s，1H);HR-MS m/z:Calcd forC30H30N3O2Cl {［M+H］+}500.209 9，found 500.209 4。

N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】异丁酰胺(6d):白色固体，收率87.1%，纯度98.0%，m.p.127.8℃～130.2℃;1H NMRδ:1.21～1.26(m，6H)，2.37～2.67(m，5H)，2.76～2.89(m，2H)，3.28～3.43(m，4H)，3.66(br s，1H)，4.12(br s，1H)，7.08～7.16(m，4H)，7.32～7.34(t，J=4.4 Hz，2H)，7.43～7.53(q，J=13.2 Hz，3H)，7.77(s，1H)，8.39(s，1H); HR-MS m/z:Calcd for C30H30N3O2Cl{［M+H］+} 500.210 1，found 500.209 4。

3-氯-N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺(6e):淡黄色固体，收率85.0%，纯度99.2%，m.p.204.8℃～207.6℃;1H NMRδ: 2.15～2.20(m，2H)，2.29～2.64(m，6H)，2.77～2.90(m，2H)，3.25～3.44(m，4H)，3.61～3.69 (m，3H)，4.15(br s，1H)，7.10～7.17(m，4H)，7.32～7.34(d，2H，J=8.4 Hz)，7.43～7.49(m，3H)，7.95(s，1H)，8.39～8.39(d，J=2.8 Hz，1H);HR-MS m/z:Calcd for C29H27N3O2Cl2{［M+ H］+}520.155 3，found 520.155 3。

2-甲基-N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】苯甲酰胺(6f):淡黄色固体，收率96.1%，纯度98.2%，m.p.130.9℃～134.1℃;1H NMRδ: 2.32～2.52(m，7H)，2.82～2.86(m，2H)，3.26～3.40(m，4H)，3.70(br s，1H)，4.10(s，1H)，7.10～7.26(m，6H)，7.32～7.46(m，5H)，7.62～7.64(d，J=8.4 Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.39(s，1H);HR-MS m/z:Calcd for C34H30N3O2Cl {［M+H］+}548.209 9，found 548.209 5。

4-甲基-N-【4-{4-［8-氯-5H-苯并［5，6］环庚烷并［1，2-b］吡啶-11(6H)-亚基］哌啶-1-羰基}苯基】苯甲酰胺(6g):白色固体，收率80.9%，纯度99.4%，m.p.253.1℃～254.9℃;1H NMRδ: 2.38～2.57(m，7H)，2.77～2.87(m，2H)，3.28～3.38(m，4H)，3.70(br s，1H)，4.11(br s，1H)，7.08～7.11(m，4H)，7.24～7.27(t，J=5.8 Hz，2H)，7.38～7.43(m，3H)，7.62～7.64(d，J=8.4 Hz，2H)，7.75～7.77(d，J= 8.0 Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.38(s，1H);HR-MS m/z:Calcd for C34H30N3O2Cl{［M+H］+} 548.209 9，found 548.210 4。

表1 6a～6g的大鼠利尿实验数据Table 1 Indiuretic test data of 6a～6g

1.3 利尿活性测定［9］

以SD大鼠为实验动物，托伐普坦为阳性药组，45只大鼠随机分为9组，每组5只，给药剂量50 mg·kg-1，给药前灌胃5%体重量的生理盐水，以增加水负荷。对照组给予相同量的水，灌胃给药。大鼠放置在代谢笼中，收集自发性尿。每只大鼠分别在0 h～2 h，2 h～4 h，4 h～8 h以及8 h～20 h几个时间段收集尿液量，量筒定量。各计量资料以均数±标准差(M±S.D.)表示。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)3的合成

1和2 在低温下的反应属于N-酰基化反应。该反应放热剧烈，必须小心控制。反应温度过高和加料速度过快都会使3质量降低。因此，采用将2溶于溶媒后逐滴滴入冰水浴冷却的反应体系中的方法制备3。

(2)6的合成

6的合成与3类似。采用吡啶作为溶媒和缚酸剂能得到较高的收率。3还原硝基得4，方法有许多种，其中钯碳催化加氢法反应迅速、后处理简便，是最常用的方法之一［10］。但由于3的母核上有氯取代，用钯碳催化还原很容易发生脱卤现象［11］。因此，本文以SnCl2作还原剂，乙醇为溶媒，在酸性条件下还原硝基。

2.2 6a～6g的利尿活性

阳性药，空白对照及6a～6g对大鼠的利尿实验数据见表1。由表1可见，6a～6g均有一定的利尿活性，且具有起效慢和作用时间长的特点。其中，6b在0 h～20 h的总利尿量已接近阳性对照药托伐普坦。

2.3 构效关系

初步构效关系分析表明，当R为乙基时，6b体现出较强的利尿作用，当R为卤素原子时，6e效果不明显;苯环上对位甲基取代(6g)比邻位取代(6f)效果好。另外由于新化合物的数量有限，构效关系的研究还在继续进行中。

3 结论

合成了7个具有潜在AVP-V2受体拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a～6g)。SD大鼠利尿活性实验表明，6a～6g均有一定的利尿活性，其中6b的利尿活性与托伐普坦相当。

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Synthesis and Diuretic Activities of Novel Am ide Derivatives of Desloratadine

XIE Xiao-shuai1，2，MU Shuai3，4，
TAN Chu-bing4，ZHOU Zhi-xing4，LIU Deng-ke4，XUWei-ren4

(1.Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China;2.Pharmaceutical Department，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China;3.School of Chemical Engineering and Technology，Tianjin University，Tianjin 300072，China;4.Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，Tianjin 300193，China)

【4-{8-Chloro-5H-benzo［5，6］cyclohepta［1，2-b］pyridin-11(6H)-ylidene}piperidin-1-yl】(4-nitrophenyl)methanone(3)was prepared by N-acylation of Desloratadine with 4-nitrobenzoyl chloride using triethylamin as the acid acceptor.3 was reduced under acidic condition to obtain an intermediate(4)，using SnCl2as the reducing agent.Seven novel potential inhibition of the AVP-V2receptors，the amide derivatives of Desloratadine(6a～6g)，were synthesized by acylation reaction of4 with alkyl chloride or arylacetyechloride using pyridine as the acid acceptor and solvent.The structureswere characterized by1H NMR and HR-MS.The SD rats diuretic tests indicated that 6a～6g exhibited diuretic activities to some extent，and the diuretic activity of N-【4-【4-{8-chloro-5H-benzo［5，6］cyclohepta［1，2-b］pyridin-11(6H)-ylidene}piperidine-1-carbonyl】phenyl】propionamide corresponded to tolvaptan.

Desloratadine;amide derivative;AVP-V2receptor antagonist;synthesis;diuretic activity

O623.626;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0144-04

2013-04-26;

2013-12-20

国家重大新药创制专项(2011ZX09401-009);国家科技重大专项“重大新药创制”课题(2013ZX09102104)

解晓帅(1981-)，女，汉族，天津人，硕士研究生，主要从事新药和临床药学的研究。E-mail:hsxiexiaoshuai@163.com

刘登科，研究员，Tel.022-23006856，E-mail:liudk@tjipr.com;徐为人，博士，研究员，E-mail:xuwr@tjipr.com