廖 燕 黄国盛 黄海燕 毕 雷 黄培绿

（钦州市妇幼保健院新生儿科，广西 钦州 535099）

熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗极低出生体质量儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症39例临床疗效分析

廖 燕 黄国盛 黄海燕 毕 雷 黄培绿

（钦州市妇幼保健院新生儿科，广西 钦州 535099）

目的探讨熊去氧酸联合还原谷胱甘肽治疗极低出生体质量儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）的有效性及安全性。方法2012年11月至2014年3月临床诊断为胃肠外营养相关性胆汁淤积症的极低出生体质量儿39例，采用口服熊去氧胆酸（UDCA）15～20 mg/（kg•d），同时加用还原谷胱甘肽0.2 g/d，比较治疗前及治疗后10 d、20 d总胆汁酸（TBA）、血清总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）。结果患儿治疗10 d、20 d后TBA、TB、DB、ALT、AST、γ-GGT与治疗前值的比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗10 d、20 d后TBA、TB、DB、ALT、AST、γ-GGT与治疗前差值的比较，差异均有统计学意义（P<0.05），未见有相关药物不良反应。结论熊去氧酸联合还原谷胱甘肽治疗极低出生体质量儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症临床疗效显著，未见有相关药物不良反应，值得临床推广应用。

熊去氧胆酸；还原型谷胱甘肽；胃肠外营养；胆汁淤积；极低出生体质量儿

早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）在胃肠外营养早产儿中的发病率高达7.4%～84%，尤其在极低出生体质量儿发病率更高，发生率与肠外营养时间成正比[1]。是极低出生体质量儿最常见的并发症。目前，临床致力于研究预防PNAC的药物，对于极低出生体质量儿的生长发育有重大意义，收集钦州市妇幼保健院新生儿科2012年11月至2014年3月采用熊去氧酸联合还原谷胱甘肽治疗极低出生体质量儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症临床资料，分析其有效性及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2012年1月至2014年1月在钦州市妇幼保健院新生儿科住院因应用全静脉营养发生胆汁淤积症的极低出生体质量儿39例，男29例，女10例；胎龄33～35周，9例，28～32周，20例，＜28周，10例；出生体质量900～1500 g；入选的病例均检测TORCH病毒特异性IgM、乙肝病毒抗原抗体、HIV及梅毒筛查试验等排除感染导致的黄疸，同时排除先天性肝胆疾病及遗传代谢性疾病，并符合以下诊断标准[2,3]：胃肠外营养时间＞14 d，临床出现黄疸和/或大便颜色变浅等症状，血清结合胆红素超过26 μmol/L。

1.2 方法：患儿积极治疗原发病的基础上，及早经口喂养，采用护肝、添加微量元素和维生素及防治感染，按照《中国新生儿营养支持临床应用指南》[4]适量进行胃肠外营养，保证热卡的供给，维持酸碱平衡及血糖、电解质在正常范围。采用口服熊去氧胆酸15～20 mg/（kg•d），同时加用还原型谷胱甘肽0.2 g/d，疗程21 d。

1.3 监测指标：患儿治疗前及治疗后10 d、20 d取外周静脉血，查总胆汁酸（TBA）、血清总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）。

表1 治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能指标变化比较

表1 治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能指标变化比较

表2 治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能各项指标差值的比较

表2 治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能各项指标差值的比较

1.4 疗效判断[5]。显效：黄疸消退，TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP恢复正常；好转：黄疸减轻，TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP指标下降；无效：症状、体征及生化各指标无好转。

1.5 统计学处理：采用SPSS16.0统计学软件，所有数据计量用均数±标准差表示，均数间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗效果：经治疗后显效28例，显效率为71.7%，有效7例，有效率17.9%，总有效率89.7%，无效4例，自动出院1例，转上级医院3例。

2.2 治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能指标变化比较：治疗10 d、20 d后TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP与治疗前比较，差异具有统计学意义（P均＜0.05，表1）。

2.3 治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能各项指标差值的比较：治疗10 d、20 d后TBA、TB、DB、γ-GGT、ALT、ALP与治疗前差值的比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 药物的安全性及不良反应：治疗观察期间UDCA及GSH未见不良反应。

3 讨 论

极低出生体质量儿胃肠外营养相关性肝胆并发症主要表现为肝内胆汁淤积（PNAC）。主要与极低出生体质量儿各器官发育不成熟，功能不全，缺乏肠内营养的刺激导致肝细胞胆汁和胆汁分泌减少、胆囊收缩，肠道激素分泌减少。胆汁淤积可导致胆盐及其他胆汁毒素成分在全身尤其蓄积在肝细胞，加速肝细胞损害，甚至肝功能衰竭死亡[6]。因此，如何选择有效的药物早期治疗VLBWI PNAC尤为重要。

以往PNAC的治疗主要在治疗原发病的基础上给予强的松口服治疗，但由于用药时间长，易出现水肿、免疫力低下等不良反应，易诱发感染而受到限制。UDCA是现代治疗胆汁淤积的重要药物。熊去氧胆酸对肝脏有多重的保护作用，有利于PNAC的治疗。UDCA能在转绿和转绿后水平刺激转运蛋白到胆管膜上，刺激胆汁分泌；刺激肾脏和小肠转运分子的表达，促进有毒性胆汁化合物的代谢[7]。UDCA可以促进内源性胆酸排泌，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干预，抑制肝细胞凋亡，并参与调节机体免疫[8,9]。UDCA可以剂量依赖性减少血浆肿瘤坏死因子-α和IL-6，抑制血清ALT的升高[10]。GSH是细胞内最重要的抗氧化剂，具有解毒，改善能量代谢，清除氧自由基对人体的损害，保护肝细胞功能的作用[7]，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素A、D、E、K。能激活多重酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，从而影响细胞的代谢过程；通过巯基与体内的自由基结合，转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有效防止氧自由基的损害[4]。UDCA及GSH治疗安全性好，不良反应较少，用药过程中未见不良反应。

本研究表1显示，应用熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗VLBWI PNAC，治疗后10 d、20 d 肝功能各项指标（TBA、TB、DB、γ-GGT、ALP、AST）与治疗前相比，均较前下降，具有统计学意义（P<0.05），提示熊去氧胆酸及还原型谷胱甘肽治疗VLBWI PNAC是有一定的疗效，与文献报道一致[4,6-7]；表2表明，治疗10 d、20 d后与治疗前肝功能各项指标差值的比较，均具有统计学意义（P<0.05）。本研究充分显示：使用足够疗程熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗VLBWI PNAC能有效降低TBA、TB、DB、ALT、AST，提高VLBWI PNAC治疗有效率，增加极低出生体质量儿抢救成功率，改善新生儿生存质量。

[1] 朱梅英,顾梅贞.极低出生体重儿肠外营养相关性胆汁淤积高危因素分析[J].中国当代儿科杂志,2012,14(10):733-736.

[2] Souverein OW,Defesche JC,Zw inderman AH,et al.In fluence of LDL-receptormutution type on age at first cardiovascular event in patients with fanilial hyperch olesterolearnia[J].Eur Heart J,2007, 28(3):299-304.

[3] 祝华平,夏世文.还原型谷胱甘肽预防极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积[J].中国新生儿科杂志,2010,25(5):275-277.

[4] 中华医学会肠外肠内营养分会儿科协作组.中华医学会儿科学分会新生儿组.中华医学会小儿外科学分会新生儿学组.中国新生儿营养支持临床应用指南[J].中华儿科杂志,2006,44(9):711-714.

[5] 许红,黄启凌.熊去氧胆酸治疗早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症[J].实用药物与临床,2012,15(12):820-821.

[6] 唐清,王琳琳,单庆文,等.熊去氧胆酸联合常规疗法治疗婴儿胆汁淤积性肝炎的疗效观察[J].广西医科大学,2012,29(5):748-749.

[7] 李咏梅.熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗胆汁淤积性肝病疗效观察[J].中国误诊学杂志,2012,12(6):1320-1321.

[8] 谢彦奇,陆俏群.熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗不同胎龄段新生儿胆汁淤积的临床疗效[J].儿科药学杂志,2013,19(1):9-12.

[9] Paumgarter G. Medical treatment of cholestatic liver disease:From pathobiology to pharmacological targets[J].World J Gastroenterol, 2006,12(28):4445-4451.

[10] Ishizaki K,Iwaki T,Kinoshita S,et al. Ursodeoxycholic acid protects con-canavalin A-induced mouse liver injury through inhibition of intrahepatic tumor nercrosis factor-alpha and macrophage inflammatory protein-2 pro-duction[J].Eur J Pharmacol,2008,578 (1):57-64.

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1671-8194（2014）36-0146-02