吴逢霞，周新娥

(成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091)

戊酸雌二醇治疗围绝经期妇女抑郁症102例临床分析

吴逢霞，周新娥

(成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610091)

目的比较戊酸雌二醇单药或联合叶酸、维生素B12治疗围绝经期妇女抑郁症的疗效。方法选取2011年10月至2013年10月在我院妇科门诊就诊，经汉密尔顿抑郁量表初筛的102例围绝经期抑郁症患者作为初筛合格对象。根据随机数字表随机分为治疗组(52例)和对照组(50例)。治疗组每天口服0.5 mg戊酸雌二醇1次，同时加服0.4 mg叶酸和25 μg维生素B12，每日3次，连服21 d；对照组每天口服0.5 mg戊酸雌二醇1次，连服21 d。利用HAMD抑郁量表评估患者在基线时、治疗后第2、第4、第6和第8周的抑郁状态。最终纳入疗效分析者治疗组35例，对照组35例。结果两组治疗后HAMD评分均出现下降。治疗后8周，治疗组的HAMD得分下降至(5.13±2.15)分，对照组下降至(11.78±3.42)分，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组的总有效率为85.71%(30/35)，高于对照组的65.71%(23/35)，差异有统计学意义(χ2=3.81，P=0.042）。治疗期间两组患者均未报告较为严重的不良反应。结论戊酸雌二醇联合叶酸和维生素B12治疗围绝经期抑郁症疗效优于单用戊酸雌二醇。

戊酸雌二醇；围绝经期；抑郁症；叶酸；维生素B12

围绝经期抑郁障碍常在女性自然绝经前后发生的一种疾病，其严重影响中年女性生活质量和社会功能[1]。研究表明围绝经期患有抑郁症状的妇女血中雌激素的水平比无抑郁症状的妇女低[2]，此外，抑郁症患者的血清叶酸和维生素B12水平也低于正常人[3]。因此，笔者在更年期抑郁患者的激素治疗基础上补充叶酸和维生素B12，探讨联合治疗对改善围绝经期妇女抑郁症的疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)年龄在40～60岁的围绝经期妇女；(2)经汉密尔顿抑郁量表(HAMD)诊断，24项总分≥20分；(3)性激素检查卵泡刺激素(FSH)＞40 mIU/ml，雌二醇(E2)＜40 pg/ml；(4)纳入研究前3个月内未用雌激素治疗；(5)无激素替代治疗禁忌证。

1.2 排除标准 (1)有自杀倾向及继发于其他精神疾病或躯体疾病引发的抑郁患者；(2)出现血栓栓塞性疾病；未控制的高血压及糖尿病；宫颈图片巴氏Ⅱ级以上或宫颈TCT膜式超簿细胞检测见恶性肿瘤细胞；雌激素依赖性肿瘤及其病史、雌激素可能加重的疾病等。

1.3 临床资料 选取2011年10月至2013年10月在我院妇科门诊就诊，经汉密尔顿抑郁量表初筛24项总分≥20分的102例围绝经期抑郁症患者作为初筛合格对象。根据患者就诊的流水号，查阅随机数字表，按照随机数末尾数字的奇偶性将初筛合格的患者分为治疗组和对照组。治疗组52例中有7例不签署知情同意书，5例经血液检查及病史检查后不符合纳入标准，共40例进入治疗组，治疗期间5例患者确认为失访，最终纳入疗效分析者35例；对照组50例中有5例不签署知情同意书，6例经血液检查及病史检查后不符合纳入标准，共39例进入治疗组，治疗期间4例患者确认为失访，最终纳入疗效分析者35例。

1.4 治疗 (1)治疗组：口服戊酸雌二醇(商品名：补佳乐，德国先灵药业有限公司生产，1 mg/片)，每次半片，同时加服叶酸(北京北大药业有限公司，0.4 mg)和维生素B12(北京嘉康源科技有限公司，25 μg)，每日3次，每次1片，连服21 d。(2)对照组：口服戊酸雌二醇(补佳乐)，每日1次，每次半片，连服21 d。

1.5 疗效判定标准 根据治疗前后的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)得分变化作为治疗效果的判定指标。要求患者在基线时、治疗后第2、第4、第6和第8周返回医院随访，分别由研究人员利用HAMD抑郁量表评估其抑郁状态。临床疗效判定标准包括：无效：治疗前后比较，HAMD评分下降＜30%；缓解：治疗前后比较，HAMD评分下降30%～50%；有效：治疗前后比较，HAMD评分下降50%～80%；显效：治疗前后比较，HAMD评分下降≥80%。

1.6 安全性比较 基线及治疗第8周时，对患者进行血尿常规、肝肾功能、心电图等检查，比较两组患者治疗前后差异。每次随访时记录患者主诉的不良反应事件。

1.7 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差()表示，其组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基线情况比较 两组患者的平均年龄、绝经时间、激素水平(FSH、E2)和抑郁程度(HAMD评分)等特征分布均衡，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者基线情况比较()

表1 两组患者基线情况比较()

组别治疗组对照组t值P值例数35 35年龄（岁）46.4±2.36 47.0±1.67 0.364 0.12绝经时间(个月) 11.6±3.05 13.5±1.38 0.332 0.23 FSH(mIU/ml) 75.63±25.57 71.11±26.76 0.865 0.20 E2(pg/ml) 29.87±10.12 30.40±20.21 1.213 0.38 HAMD评分26.13±4.21 25.59±5.03 2.345 0.08

2.2 两组患者治疗前后的HAMD评分比较 两组治疗后HAMD评分均出现下降，但下降幅度有所不同。图1为治疗前至治疗后8周中5次随访得到的HAMD抑郁评分平均得分情况。从图1可见，治疗组的下降幅度明显大于对照组，且随时间的延长，两组下降幅度差值有扩大趋势。治疗后8周，治疗组的HAMD得分下降至(5.13±2.15)分，对照组下降至(11.78±3.42)分，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 两组疗效比较 根据HAMD抑郁得分的下降度，对患者的临床疗效进行判定。治疗组中总有效率(显效+有效)为85.71%(30/35)，高于对照组的65.71%(23/35)，差异有统计学意义(χ2=3.81，P= 0.042)。治疗组中所有患者均出现不同程度的缓解，但对照组中有2例治疗无效，见表2。

图1 两组治疗后HAMD得分变化情况

表2 两组患者的疗效比较[例(%)]

2.4 安全性 治疗期间两组患者均未报告较为严重的不良反应，治疗前后血尿常规、肝肾功能、心电图等检查也未出现有临床意义的改变。

3 讨论

围绝经期综合征是中年向老年的过渡期，卵巢功能衰退，雌激素开始表现为波动式的下降直到绝经后的持续低水平状态，孕激素则由相对不足到绝经后的完全缺乏[4]，而抑郁在这一特殊时期具有较高的发病率，严重影响了妇女的身心健康和生活质量。目前关于围绝经期抑郁症病因主要有多种学说：激素退化学说、“多米诺骨牌学说”和神经体质改变的影响等。在临床上也存在激素治疗、抗抑郁治疗及联合治疗等多种疗法[5-6]。研究显示，抑郁症患者的血清维生素B12和叶酸水平显著降低[7-8]，且抑郁症患者血清维生素B12水平升高可能有助于提高抗抑郁药的疗效。维生素B12缺乏引起精神障碍的机制可能有：(1)直接影响叶酸代谢。B12是多种酶的辅酶，参与蛋氨酸、胸腺嘧啶等的合成，能使甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸而将甲基转移给甲基受体(如同型半胱氨酸)，当维生素B12缺乏时，从甲基四氢叶酸上转移甲基基团的活动减少，叶酸不能被利用，易引起巨幼红细胞性贫血，产生营养代谢伴发的精神障碍；(2)B12本身的代谢产物腺苷钴胺能使甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A。当体内维生素B12缺乏时，大量的丙二酰辅酶A堆积，影响神经髓鞘形成[9]。

戊酸雌二醇是天然雌激素的衍生物，与孕激素联合使用建立人工周期，主要用于补充与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏和精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)，还可用于宫颈黏液的改善[10]。通过本研究的基线数值发现抑郁患者中维生素B12低于正常水平的比例高达78.57%，从一定程度上证实了维生素B12低可能引起围绝经期妇女情绪障碍。因此在外源性补充小剂量戊酸雌二醇的基础上，联合给予叶酸与维生素B12后，患者抑郁情绪的缓解明显优于单用戊酸雌二醇组。且叶酸和维生素B12的价格低廉，这一结果也提示在临床治疗时，补充此类维生素和营养素可能具有事半功倍的效果。

综上所述，在低剂量雌激素的基础上联合补充叶酸和维生素B12治疗绝经期抑郁能够明显改善患者的抑郁症状，且该治疗安全性较好，值得临床推广应用。本研究的不足之处在于样本量较小，此外，研究设计方面未设置盲法及模拟药物，相比治疗组的3种药物，对照组患者仅服用1种药物。在进一步的研究中，将针对以上部分进行补充和深入探讨。

[1]马春琼.西酞普兰对围绝经期抑郁障碍的疗效观察[J].重庆医学, 2007,36(18):1183-1184.

[2]Freeman EW,Sammel MD,Liu L,et al.Hormones and menopausal status as predictors of depression in women in transition to menopause[J].Arch Gen Psychiatry,2004,61(1):62-70.

[3]夏 萌.血清叶酸和维生素B12水平与抑郁症的关系[J].中华营养学杂志,2009,17(1):37-40.

[4]魏占荣.围绝经期综合征发病机理及药物治疗的研究进展[J].中国初级卫生保健,2009,23(7):35-36．

[5]杨秀丽,赵 辛.围绝经期抑郁症三种治疗方法的比较[J].广东医学院学报,2003,21(4):344-345.

[6]郁 琦,阴春霞,惠 英,等.盐酸氟西汀联合激素与单纯激素补充治疗绝经期抑郁症的疗效比效[J].中华妇产科杂志,2004,39 (7):461-464.

[7]Morris MS,Fava M,Jacques PF,et al.Depression and folate status in the US Population[J].Psychother Psychosom,2003,72(2): 80-87.

[8]冯磊光,邵春青,祁萍萍,等.同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12与精神分裂症的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2009,25(1): 40-41.

[9]鲁惠敏,鲁惠卿.维生素B12缺乏致精神障碍一例报告[J].天津医药,2010,38(12):1117-1118.

[10]中华医学会妇产科学分会绝经学组.绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南(2009版)[J].中华妇产科杂志,2010,45 (8):635-638.

Efficacy of estradiol valerate in treating perimenopausal women with depression.

WU Feng-xia,ZHOU Xin-e. Women and Children's Center Hospital of Chengdu,Chengdu 610091,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo compare the difference between monotherapy of estradiol valerate and combination therapy of estradiol valerate with folic acid and vitamin B12in perimenopausal women with depression.MethodsFrom October 2011 to October 2013,102 perimenopausal patients with depression were preliminarily screened through Hamilton Depression Scale(HAMD)at the gynecology clinic of our hospital.A random number table was used to divide the patients into treatment group and control group.Subjects in the treatment group were treated with estradiol valerate(0.5 mg,p.o.,qd),folic acid(0.4 mg,p.o,tid)and vitamin B12(25 μg,p.o,tid)for 21 days.Subjects in the control group were treated with estradiol valerate(0.5 mg,p.o.,qd)only.The depression status of patients were evaluated at baseline and 2,4,6 and 8 weeks after treatment by HAMD.The number of patients involved in the final efficacy analysis was 35 in each group.ResultsThe HAMD scales of patients in both groups decreased after treatment.The therapeutic effect occurred at 8 weeks after treatment,where the scales of the treatment group and maximum the control group decreased to(5.13±2.15)and(11.78±3.42)respectively.There were statistical differences between the groups(P＜0.05).According to the clinical efficacy of both groups,the total effective rate of the treatment group was significantly higher than this of the control group[(85.71%(30/35)vs 65.71%(23/35),χ2=3.81,P=0.042].No adverse drug reactions were reported.Conclusion Efficacy of combination therapy of estradiol valerate with folic acid and vitamin B12in perimenopausal women with depression was superior to monotherapy of estradiol valerate.

Estradiol valerate;Perimenopausal period;Depression;Folic acid;Vitamin B12

R749.4

A

1003—6350（2014）14—2054—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.14.0798

2013-12-15)

吴逢霞。E-mail：wupengxiadr@163.com