沈自尹

（复旦大学华山医院中西医结合研究所，上海 200040）

·专家论坛·

中医药在调节基因平衡上的优势*

沈自尹

（复旦大学华山医院中西医结合研究所，上海 200040）

沈自尹（1928-），男，浙江镇海人，1952年毕业于上海（第一）医学院，1955年师从姜春华教授学习中医，1959年师徒共获卫生部颁发的“发扬祖国医学遗产”金质奖，历任上海医科大学教授，博士生导师，校中医教研室主任，中西医结合研究所所长，华山医院中医科主任，脏象研究室主任，校、医院学位和学术委员会委员、国务院学位委员会医学评议委员、卫生部中药评审委员会主任委员、中国中西医结合学会副会长，现任复旦大学中西医结合研究所名誉所长，复旦大学中西医结合博士后流动站站长，上海市中西医结合学会荣誉会长，中国中西医结合杂志副总编，1997年当选为中国科学院院士，主要从事中西医结合思路和方法的开拓，肾本质研究和传统老年医学研究，自20世纪50年代率先对中医称为“命门之火”的肾阳进行研究，对肾阳虚证达到能定性、定量以至将主要调节中枢定位在下丘脑提出多方面有力证据，先后获得省部级以上奖励20余项，2010年获得国家科技进步二等奖，自1978年招收研究生以来，共培养硕士、博士、博士后20余名。

细胞增殖与细胞凋亡在生物体内受到基因有序的调控，形成动态平衡，是机体内稳态的要素，处理好受基因调控的肿瘤和衰老之间的关系，就可以使人既长寿又不易患肿瘤。西方科学家尝试利用基因技术人工干预癌基因和抑癌基因以对抗肿瘤和延长寿命；寻找并从生物体中分离“长寿基因”，然后经复制后移植给其他生物体，希望能成倍的延长寿命。然而基因的活动是涉及基因组中一群基因的协同作用、程序化表达，从而使生命活动有条不紊地进行。实践证明中医药对于疾病或证候的治疗是立足于调节基因的表达和修饰基因产物的功能为特征，这正是其优势所在。

细胞增殖；细胞凋亡；基因调控；中医药

细胞增殖与细胞凋亡在生物体内是受到基因有序的调控，形成动态平衡，是机体内稳态的要素。正常细胞的过度增殖会形成肿瘤，过度凋亡则走向衰老，这样肿瘤和衰老之间存在着既矛盾，又统一的关系。处理好受基因调控的肿瘤和衰老之间的关系，就可以使人们既能长寿又不易患肿瘤。

癌基因（原癌基因、促癌基因）是20世纪70年代提出的，迄今已发现一百多个癌基因，进一步的研究显示，癌基因是正常细胞生长发育中不可缺少的功能性基因，只是由于发生的点突变、易位重组、基因扩增等某种形式的改变，扰乱了原本正常有序的功能，成为对肿瘤发生发展发挥重要作用的癌基因。20世纪80年代又发现了对所有细胞（不一定是癌细胞）起负性调节作用的抑癌基因，到目前为止已发现20多个。直到90年代，才发现它们与正常细胞的分化、成熟与凋亡有关。

既然癌基因和抑癌基因是掌握着形成和调节肿瘤和衰老关键所在，西方科学家投以极大的兴趣尝试利用基因技术人工地干预这些基因，以达到对抗肿瘤和延长寿命。

P53是典型的抑癌基因，它的蛋白产物有两种形式，一种是野生型蛋白，诱导细胞凋亡，与细胞增殖的负调控相关；另一种是突变型蛋白，抑制细胞凋亡，与多种肿瘤的形成有关。这两种P53的蛋白产物也是处于平衡的一对矛盾体。美国休斯敦贝勒医学院Donehower在大鼠身上通过以病毒为载体植入一种外源性基因，培育出了一种P53基因异常活跃的大鼠模型。改造过的P53基因对于致命的肿瘤具有明显的抵抗性，但是这种大鼠仅仅过了96周，半数死亡了（正常大鼠平均寿命118周），而且在中年时出现了许多与老化有关的特征。显然是受到干预的野生型P53高表达，抑制了突变型P53的功能，导致抑制了细胞增殖、加速了细胞凋亡，以致出现虽不生肿瘤，却提早衰老这种不平衡的现象。

西方科学家一直热衷于寻找“长寿基因”，并从生物体中分离出“长寿基因”，然后经复制后移植给其他生物体，希望能成倍地延长寿命，以圆长生不老的梦想。美国哈佛大学发现一个“衰老基因”称为Daf-2基因，它负责控制类似胰岛素受体蛋白，会影响葡萄糖的代谢，几乎动物的每个细胞都含有Daf-2基因。科学家利用线虫进行实验，在线虫出生后就让Daf-2基因失去作用，线虫的寿命能延长一倍，但不会再繁殖。加利弗尼亚大学进一步的实验是在线虫度过发育期至成年时破坏Daf-2基因，这样就能做到在不影响其繁殖的前提下延长它们的寿命至原来的一倍。但也有专家指出，在寻求可有效而安全的延长生物寿命的证据时，繁殖只是其中的一个问题，但并不是唯一的问题，说明用人工干预基因来延长寿命，并不能扫去基因治疗带来负面效应的阴影。

钱汝红等[1]观察到在不同月龄组（幼龄、中龄、老龄）小鼠中P53基因的mRNA及其蛋白产物，野生型蛋白和突变型蛋白都随增龄而增多，符合机体衰老后细胞增殖能力下降，肿瘤形成机会加大的客观规律。实验同时观察到，喂饲固真方的老龄组，P53野生型蛋白与突变型蛋白都比老龄对照组明显降低，补肾药的调控作用既减少了肿瘤的发生，同时也降低了对细胞增殖的抑制，从而延缓衰老。

我们在用补肾复方延缓免疫衰老的研究中，观察到一个有趣的现象。30只22月龄大鼠随机分为对照组、补肾组（右归饮组），每组各15只大鼠。从22月龄开始药物灌胃，至26月龄时，老龄对照组因自发性肿瘤而死亡7只，占总数的47%，补肾组2只因自发性肿瘤死亡，占总数13%。实验还观察到，在老龄补肾组和老龄对照组T细胞凋亡百分率的比较中，老龄对照组呈过度的T细胞凋亡，而老龄补肾组明显降低了过高的T细胞凋亡百分率。而且，老龄补肾组是由促凋亡基因FasL、TNFRl的下调和抗凋亡基因Bcl-2的上调，相互协同从而明显降低了过度的T细胞凋亡百分率。这样就说明补肾复方既能抑制老年时自发性肿瘤，又能延缓免疫衰老。这一观察和钱汝红的结果互为印证。

长寿和癌症是互为依赖同时又是多基因调控的生命和疾病的现象，它们是由正反两种基因（促进长寿和抑制长寿、促发癌症和抑制癌症）共同作用并辩证地相互转化，从而调控着向长寿或癌症发展。从以上研究可以看到中、西医在处理功能基因失去平衡时的观念和方法上的差异。

基因不可能单独发生作用，亦不能单独产生生命。基因的活动是涉及基因组中一群基因的协同作用、程序化表达，从而使生命活动有条不紊地进行。疾病或证候（包括肿瘤和衰老）亦是不同层次的基因群或基因网络的失衡，因此不能以某个基因的功能来代表整体的功能状态。基因群或基因网络在体内还存在着互相对立又互相依赖的对子，好比中医所说的相生相克的状况，这样提供了基因调控的基础。

西方科学家沿着经典的单基因遗传病采用单基因植入进行治疗的思路，不顾单基因植入对于绝大多数是多基因失衡的情况会造成新的不平衡，循此不息地按基因治疗的办法进行探索，即使在低等生物的实验上可有所收获，是否能应用在复杂的人体上还是个未知数。而中医学遵循着整体观念，也就是说从人体整个系统去调节，以达到新的平衡。从以上研究可以看到，中药对于功能对立的P53基因的野生型与突变型蛋白以及促凋亡基因与抗凋亡基因进行功能的修饰和协同性调节，以达到宏观的平衡。可见中医药对于疾病或证候的治疗是立足于调节基因的表达和修饰基因产物的功能为特征，这正是其优势所在。正如中科院人类基因组中心杨焕明[2]指出：“对疾病的治疗，不管在现在还是在将来，都将主要从基因的功能着手，即从修饰或改变基因的表达与基因产物的功能着手，而不是以改变与纠正基因的结构为主要手段。”

[1]钱汝红,丁镛发,李明烈,等.固真方对老年小鼠P53基因表达的影响[J].中医杂志，2002，43(8)：624-625.

[2]杨焕明.基因组学——中医药现代化的一个切入点 [N].中国中医药报，2000-4-26.

Advantages of traditional Chinese medicine in regulating genic balance

SHEN Zi-yin
（Institute of Integration of Traditional Chinese and Western Medicine of Fudan University,Huashan Hospital,Shanghai 200040,China）

Cell proliferation and cell apoptosis in the biotic body are regulated by gene orderly in vivo.It has formed a dynamic balanceand is essential for homeostasis.Correctly handling the relationship between aging and cancer regulated by gene,can not only make people’s live longer but can also make the people not susceptible to tumor.Western scientists try to artificially intervene the oncogenes and tumor suppressor genes against tumor and prolong life by using gene technology;finding and isolating the“longevity gene”from living organisms and then transplanting and copying them to other organisms,and so hopping that it can prolong life doubly.However,gene activity is a synergic action involved by a group of genes in the genome and is a program expression,so the life activity is good ordered and well arranged.Practices have proved that treating disease of traditional Chinese medicine is based on the characteristics of regulating gene expression and gene product modifying function,this is just its advantages.

cell proliferation;apoptosis;gene regulation;traditional Chinese medicine

R22

：A

：1672-1519（2014）04-0193-03

2013-10-16）

（本文编辑：马 英，于春泉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.04.01

*

上海市卫生局中医处中医药三年行动计划项目恽氏中西医汇通派项目。