魏文峰

（常州市武进人民医院神经外科，江苏213100）

中枢神经系统感染与脓毒血症

魏文峰

（常州市武进人民医院神经外科，江苏213100）

中枢神经系统感染作为脓毒血症的一个最严重并发症之一，其发病机制不完全明确。中枢神经系统败血症可引起感染性脑病的进一步加重，导致脑部疾病和全身性炎症的恶性循环。大脑是脓毒血症影响的最重要器官，微循环改变是脓毒血症引起病理生理变化的一个最重要组成部分。中枢神经系统功能障碍继发于败血症的特点是会伴有长期的认知功能障碍。针对中枢性感染的特点应用易通过血脑屏障的药物，减轻脑组织氧化应激和炎症反应的药物。本文通过复习文献，对脓毒血症概念内涵的探讨，脓毒血症伴发中枢神经系统感染的特点研究新进展，以及中枢神经系统感染的独特性等方面进行了综述。

脓毒血症；中枢神经系统感染；多系统器官功能衰竭

脓毒血症如何治疗在医学上一直是个巨大的挑战。机体作为一个整体对局部感染产生一系列反应，后果几乎可影响到任何器官和系统，包括中枢和周围神经系统。一旦进展为多系统器官功能衰竭，其后果将是灾难性的。早期提高对败血症临床特点的警惕和及时干预，可帮助阻断和预防它的进展[1]。本文通过文献复习，结合临床体会综述脓毒血症合并中枢神经系统感染研究近况，旨在更好的理解其机理，指导临床。

1 脓毒血症定义理解

脓毒血症系专指化脓性细菌侵入血流后大量繁殖，并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官，产生新的化脓性病灶。在机体进行免疫应答时，免疫系统的过度活化，释放各种抗炎的介质如皮质类固醇、抗炎细胞因子。近来有研究表明[2]，大脑不仅可以通过迷走神经传入神经纤维感知周围炎症，也可以通过迷走神经的传出神经进行响应，成为一个自体运作的免疫抑制响应系统。当免疫系统下降或功能失效时，这种所谓的抗炎通路就会作为第三道防线发生作用。研究神经系统对抗炎机制的调控，有助于中枢系统相关脓毒血症的治疗，取得更好的预后。

2 中枢神经系统感染独特性

机体在受到细菌感染时，导致人体血管弥散性凝血，先天的免疫系统激活，并不受管制呈瀑布式进展，炎症反应和细菌入侵可相互作用，相互进展，最终危及生命。这种细菌定殖血管内皮的能力，很可能使其能以指数级的通道在血液中侵袭至大脑。中枢神经系统、脑室系统感染的危重患者中，约有70%的患者伴有严重的全身性感染、弥漫性脑功能障碍伴全身性感染的影响，而不是单独的、直接的中枢神经系统感染。其临床特点从轻度精神错乱到深度昏迷，但中枢神经系统疾病患者临床常用的镇静剂给感染性休克、严重感染的判断带来干扰。同时合并或不合并中枢系统感染的全身性败血症也缺乏特异性的、可检测的疾病标志物而难以区别。目前所知的是，神经肽的异常释放可能是中枢神经系统败血症幸存者长期认知功能损害的关键物质[3-4]，包括记忆力、注意力、智能等损害。

3 脓毒血症对中枢神经系统的影响

脓毒血症对中枢神经系统产生影响可表现在意识方面。脓毒症合并谵妄患者的发病率增加，一个可能的机制是败血症影响脑血管自动调节功能下降进而导致脑低灌注水平。有研究[5]采用经颅多普勒超声对相关患者进行脑血流速度测定，以及有创动脉血压测定。发现严重脓毒症患者在最初2天即可出现脑灌注下降进而影响脑功能。还有研究[6]通过评估早期和晚期败血症患者的静态或动态脑自动调节功能，对所有研究对象行经颅多普勒超声检查。通过比较变化前后大脑中动脉血流速度增加之间的相位差，发现早晚期脓毒症患者的脑灌注有明显差异，且动脉血压对脑灌注也有明显的影响。

同时败血症也会导致微循环障碍，因此会影响大脑中的神经血管耦合。有学者对肺炎急性期和恢复期患者进行调查[7]，研究其神经血管耦合功能，同时应用脑电图（EEG）多普勒技术、视觉刺激、休息时脑电图频率、视觉诱发电位及休息和刺激的血流动力学反应等数据。结合原发疾病的严重程度，与对照组数据进行比较。发现在炎症的早期即会有明显的微循环障碍。有学者[8]通过对白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6等这些已知的革兰阴性菌的脂多糖（LPS）诱导的发热的重要介质进行研究。发现虽然这些促炎细胞因子也很重要，但与中枢系统中的活性菌直接引起的发热仍然逊色一些。通过在脑脊液和动物的下丘脑注射大肠杆菌，与IL-1受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子受体I拮抗剂的应用对其引起的发热反应没有影响。认为下丘脑是一个复杂的体温调节中枢，存在一些与IL-1、TNF以外的调节机制。有学者[9]通过对重组人活化蛋白C （rhAPC）标记脑炎患者脑膜微循环的影响进行研究。假设脑炎时rhAPC在中枢神经系统会集聚以产生保护效果。结果发现APC治疗显著改善脑膜微循环，降低白细胞粘附和脑灌注增加。

链球菌感染是引起新生儿、婴幼儿严重败血症的一个主要因素。通过引起肺炎、脑膜炎等进一步增加患儿死亡率。脑膜炎患儿即使幸存，也会存在癫痫发作、听力损失、学习和记忆障碍等长期神经功能损害后遗症。神经营养因子、如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）控制大脑发育过程中的神经元细胞死亡和神经细胞的分化，在神经元的存活和生长中发挥重要的作用。动物实验研究表明[10]，在脑膜炎的小鼠模型中，海马和皮层脑源性神经营养因子和神经生长因子水平明显降低。

诸多证据表明新生儿急、慢性中枢神经系统疾病的发生与发展，是与先天的免疫反应密切相关的，无论是中枢系统直接感染和（或）感染引发的全身性损害。这些疾病共同特征是新生儿细菌性感染，进而引发败血症、脑炎症状等。近年来在新生儿脑损伤中，所谓的Toll样受体、先天免疫受体的重要性已被证明[11]。尤其在新生儿败血症中，由大肠杆菌，凝固酶阴性葡萄球菌，B群链球菌感染的早产儿，Toll样受体介导的炎症可明显增加新生儿中枢神经系统的继发损伤。

脓毒症相关性脑病是一种弥漫性脑功能障碍，起源于全身的感染反应，即脓毒血症。研究发现脓毒症相关性脑病在成人的发病率在逐渐上升，儿科患者相对较少。有的患者被诊断为严重感染综合征，虽然他们有时伴有神经系统症状。主要的解释似乎是免疫与血脑屏障的改变、炎症介导的细胞因子和活化的白细胞会攻击大脑的灰质[12]。如行MRI检查可发现皮层下基底节和丘脑的灰质呈非特异性弥漫性病变与血管性水肿，脑电图示慢波增多。主要鉴别诊断是传染性脑炎，急性播散性脑脊髓炎，脑血管炎。如果能早期发现和诊断，虽在大多数患者有神经系统后遗症，包括影响言语流畅性和学习能力，但长期存在康复可能。还有学者[13]通过鼠盲肠结扎穿孔法诱发机体败血症，从而改变血浆K-ATP酶的活性以及海马、大脑皮质等处mRNA的表达，并应用抗氧化剂（ATX）治疗败血症。发现当脑中钾离子泵-ATP酶的活性被抑制后，抗氧化剂治疗是无法防止败血症的这种抑制作用。败血症还会增加脑组织含水量，进而发生脑水肿。

4 中枢神经系统感染脓毒血症的特殊机理及表现

炎症反应作为先天免疫反应的一部分，可自然的通过全身血液循环进入中枢神经系统。中枢神经系统发生炎症反应的起因有败血症、手术、烧伤、脏器损伤。同时在肥胖、糖尿病、类风湿关节炎、中枢神经系统炎、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、帕金森氏病等慢性疾病中存在。这些疾病容易因外周系统败血症入侵中枢神经系统而致炎症加重。虽然年龄、雌激素、中枢神经系统内的促炎性细胞因子等其他因素引起临床变化尚待阐明。但研究表明[14]主要侵入来自2个主要途径：血脑屏障依赖途径和非血脑屏障途径。将来通过探索炎症过程、细胞因子作用，可更好理解中枢神经系统与败血症的相互作用关系。

据研究[15]发现：氧化损伤、能量代谢障碍、细胞因子水平改变，在败血症早期即可出现，并可持续长达10天，影响认知功能。通过评估大鼠脑内、脑脊液中脓毒症细胞因子和能量代谢的变化，以理解这些机制。通过电处死败血症小鼠后收集脑脊液和检查脑组织生化，对前额叶皮质、海马、纹状体和皮层进行收集。发现败血症脑脊液中TNF-α水平增加，海马中巴比妥相关羰基蛋白形成增多，纹状体和前额

叶皮层复合物I活性下降。这些发现可能有助于了解后期认知功能障碍发生的机理。进一步的研究可能解决的问题是，这些调查结果显示败血症是如何促进中枢神经系统功能障碍。

5 药理学生物学治疗方法

对中枢系统感染合并脓毒血症患者，有学者开展临床治疗研究，通过提供大量胶体晶体溶液进行液体复苏的理论基础进行试验。发现羟乙基淀粉溶液、右旋糖酐等胶体可能会产生严重的不利影响，白蛋白产品需要较高的成本。不应认为患者死亡风险会增加而采用胶体液治疗。对于严重脓毒症患者中，有两份资料共同评估了82项试验，涉及近10000名患者，表明无论是晶体液或白蛋白的应用，其结果没有差异。需要体外循环的患者在心脏手术期间，应用白蛋白可减轻术后并发症。在有明确适应证的烧伤患者，同时补充胶体与晶体也是合适的，但需要保持足够的尿量。在重症脓毒血症感染，其晶体与胶体复苏差异极小，但中枢系统脑水肿需脱水治疗，治疗时尤需注意维持和保证体内正常渗透压[17]。

中枢神经系统感染伴全身感染常见的症状首先为脑功能障碍，其特点是意识改变，从谵妄、昏迷、癫痫或局灶性神经系统体征。其病理生理涉及缺血过程中，继发脑灌注，其决定因素有神经炎症特异发展过程，包括内皮细胞的活化，血脑屏障改变和神经毒性介质的生成。其次为微循环功能障碍，包括脑及其它器官。伴有中枢系统感染的败血症病死率、发病率、长期认知障碍率明显增高。其诊断主要依赖于神经系统检查，包括电生理检测或神经影像学、脑脊液分析。临床症状上需注意与肝尿毒症、缺氧性脑病、代谢紊乱、药物过量、镇静或阿片类戒断、酒精戒断、谵妄或韦尼克脑病鉴别诊断[18]。目前中枢性感染的治疗主要以控制败血症为主。必要时需配合胰岛素治疗、类固醇治疗。

6 局限性及治疗难点

有研究已知，败血症相关的脑功能障碍可能与脑白质病变和缺血性脑中风有关。一些学者据此设计了一项前瞻性研究[19]，评估感染性休克患者急性期神经系统磁共振成像的变化。共有脓毒性休克患者71例被纳入一项前瞻性观察研究。患者接受每天神经系统检查。脑MRI局灶性神经功能代谢异常、癫痫发作、昏迷或精神错乱的患者。预后评价用6个月拉斯哥预后评分（GOS）判断。研究发现感染性休克伴发脑功能障碍的患者，有发生白质变性和缺血性中风的倾向，并可能增加DIC发生率和病死率。另有学者发现[20]，败血症幸存者呈现长期认知功能障碍，这些改变类似于神经退行性疾病的病理生理机制。出于这个原因他们分析了β-淀粉样肽（Abeta，提示神经退行性变）和大脑中的突触水平，大鼠败血症后存活率与脑中肽水平的关系。发现在败血症并发脑功能障碍幸存动物的大脑中，Abeta的水平高低与认知功能障碍有显著关系。这些研究可指导我们如何更好的治疗中枢系统感染，减少急性脑组织炎症反应和氧化应激。

7 展 望

有学者研究[21]了炎症反应时脑神经肽：α-降钙素基因相关肽（alphaCGRP）在大脑中的表达及其对感染性休克存活率的影响。常见的神经肽（激素），如黑色素原肽alphaCGRP，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），脑啡肽（ProENK）等在败血症的小鼠下丘脑和海马中检出水平明显增多。但被动性的增加这些肽，并不能反馈地加重全身败血症的水平。血浆中的促炎性细胞因子，如IL-1β和TNF-α，也会在中枢性败血症产生炎症后协同增强，抗炎因子明显增多，小鼠的生存率显著降低。结果表明，激活的alphaCGRP可能诱发其他相关的神经肽的免疫调节，改变中枢神经系统调节水平，进而调节免疫反应，提高抗炎细胞因子和降低促炎细胞因子从而减轻败血症。

中枢神经系统感染作为脓毒血症严重并发症其相关机制至今不明。有学者[22]通过对多种细菌微生物经盲肠引起的败血症动物模型研究发现，基因表达水平的炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β，在脓毒症的小鼠脑组织中显著上调。但在较小的程度相比，与外周组织如肺部，通过荧光素钠的研究发出，脓毒症小鼠的血脑屏障的通透性显著增加。脓毒症同时导致NADPH氧化酶P47 (phox)的表达和P67(phox)的表达上调，诱导型一氧化氮（NO）合成酶、超氧化物、NADPH氧化酶，与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，可能导致血脑屏障

完整性的损失。光镜和电镜检查表现出严重的脓毒症小鼠大脑的神经元变性、萎缩、深染、固缩。这些病理组织学的变化，表明败血症导致大脑功能的退化，可能是通过对自由基的大量产生及血脑屏障的破坏开始的。这为我们治疗脓毒性脑病提供了一种思路。

近年来，越来越多的败血症合并中枢神经系统感染患者出现在重症监护病房。最常见的并发症之一就是脓毒性脑病，这也是相关患者病死率的基本决定因素。尽管经多年研究，但仍不知它会出现在败血症的哪个阶段，但它被认为是最常见的表现形式。患者有认知能力和意识功能障碍，有时甚至癫痫发作。要确定在什么时候出现何种症状，及如何中止进展过程，需要不同的实验模型。检测上述变化并选择正确的应对措施，所有这些，还需要我们继续研究和探讨。

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R515.3

B

魏文峰,男，汉族，江苏常州人，生于1975年2月，硕士，副主任医师。研究方向：中枢神经系统感染的基础与临床研究。

2013-12-30

1006-2440（2014）01-0020-04