韩 越，黄海涛，路艳艳，吕文山，江月萍

(青岛大学附属医院，山东青岛266003)

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，由于骨髓中克隆性浆细胞的异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，导致了相关器官或组织损伤，临床上以黄疸为首发和突出症状者并不多见。2013年5月，我院收治了1例以黄疸为首发症状的MM患者。现报告如下。

1 病例资料

患者女，60岁，因黄疸1个月入院。患者1个月前无明显诱因出现皮肤黏膜、巩膜黄染，伴乏力、纳差、口苦、反酸、烧心、厌油腻，小便色深，无呕血、腹痛、鼻衄、牙龈出血及皮肤瘙痒等。就诊于外院，给予保肝、降黄、激素及营养支持等治疗，效果不佳。体质量减轻约3 kg。既往贫血病史10 a，冠心病病史半年。体格检查:皮肤、巩膜重度黄染;心肺无异常;腹平软，右上腹轻压痛，无反跳痛;肝肋下5 cm可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及，Murphy征阴性;肝、肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常;双下肢无浮肿。外院辅助检查:肝功能示总蛋白109.6 g/L，白蛋白 29.9 g/L，球蛋白 65.7 g/L，总胆红素 121.9 μmol/L，直接胆红素 72.5 μmol/L，ALT 93 U/L，AST 73 U/L，GGT 414 U/L，ALP 221 U/L。血常规示血红蛋白90.7 g/L，尿常规示尿蛋白++，尿胆原及胆红素+++;心电图、肿瘤标志物、凝血、24 h尿蛋白定量、肝病相关自身抗体谱及感染系列均无异常。上腹部CT检查示胆囊萎缩，左肾结石，两肺下叶炎症。上腹部MRI及MRCP检查示，胆囊萎缩，少量腹腔积液，腹壁皮下软组织见广泛性水肿;左肺下叶膨胀不全，双侧少量胸腔积液(左侧较著)。入院后完善的相关检验:血沉、抗可溶性抗原(ENA)、补体大致正常;IgG 1.76 g/L(参考值7～16 g/L)，IgA 66.10 g/L(参考值0.7～4.0 g/L)，IgM ＜0.17 g/L(参考值0.4～2.3 g/L)，IgE 正常;上腹部动态增强CT示，肝脏略大，肝裂略宽，胆囊壁厚;胸部CT示，胸骨肿瘤可能性大。溶血实验、染色体检查及尿本—周蛋白无异常。骨髓穿刺示骨髓增生活跃，骨髓瘤细胞占24%。诊断为MM。转入血液科，辅助检查:血清免疫球蛋白轻链正常;尿液免疫球蛋白轻链:κ 轻链520.0 mg/L(参考值0～7.1 mg/L)，λ 轻链 ＜3.81 mg/L;血清 β2微球蛋白 3 589.90 μg/L(参考值900～2 700 μg/L);免疫球蛋白分型电泳:IgA κ轻链型;全身骨显像示左侧第6前肋、左侧第9后肋及胸骨病变。根据Durie-Salmon分期标准，最终诊断为:MM IgA κ轻链型(Ⅲ期A型)。给予VAD方案(第1～4天，长春新碱1 mg、表柔比星10 mg、地塞米松30 mg)化疗1周期后，黄疸明显减轻。复查总胆红素降至47.40 μmol/L，直接胆红素41.30 μmol/L。但 1 周后突发腹胀、少尿、肝性脑病、双下肢水肿，最终因肝衰竭死亡。

2 讨论

MM常见临床表现为骨痛、贫血、感染、肾功能不全等，以黄疸为首发和突出症状的病例并不多见，无形中增加了诊断的困难，且本病治疗及预后不佳。为了加强对该疾病的认识，我们总结了其可能的发病机制和诊治预后:①大多数黄疸是因为淀粉样物质沉积于肝窦，胆管狭窄，胆汁排泄不畅所致［1～5］。这种物质主要是由淀粉样轻链蛋白(AL)构成，其中约75%为λ轻链，多位于免疫球蛋白的可变区;其抗κ和λ轻链抗体免疫荧光只呈弱阳性，电镜下呈纤维样或β片层结构，能与刚果红结合，在偏光显微镜下呈现绿色双折光，与硫黄素结合产生黄绿色荧光。激素联合硼替佐米有一定疗效，但最终生存期短，大多不会超过1 a［6］。②少部分黄疸是由于轻链样物质沉积于肝窦所致［7，8］。典型代表是轻链沉积病(LCDD)，其中约80%为κ链，多位于免疫球蛋白的恒区，免疫荧光呈强阳性呈颗粒状，而非纤维样或β片层结构，不能结合刚果红和硫黄素。肾脏是最常受累的脏器，只有5%累及肝脏，肝穿刺活检提示窦壁增厚。本例为IgA κ轻链型，推测LCDD所致黄疸可能性大。甲强龙和硼替唑米对大多数患者有效［9，10］。Michopoulos 等［11］和 Samanez 等［12］报道了2例MM患者经1周期VAD方案化疗后最终肝衰竭而死亡，与本例结局一致。死亡原因可能是化疗的不良反应，或是某种药物成分致轻链物质大量释放、沉积堵塞肝窦。因病例罕见，且缺少治疗前后的肝穿刺活检，上述推测需进一步临床验证。谢英华等［13］报道了1例IgG κ轻链型(Ⅰ期A型)MM，经沙利度胺联合大剂量地塞米松治疗达到完全缓解。最新研究发现，自体干细胞移植后的青年MM患者大剂量使用甲强龙可能会改善预后［14］。③通过尸检发现，45%MM患者的肝脏有瘤细胞浸润，但只有少数会出现黄疸［15，16］，可能的原因是瘤细胞阻断了胆管排泄。Barth等［17］报道了1例MM，应用激素联合沙利度胺治疗后外周血象达到完全缓解，因胆红素进行性上升换用硼替唑米后，最终引起肝衰竭。④肝外胆汁淤积性黄疸多是由瘤细胞浸润或淀粉样物质沉积于胰腺，胰头肿大压迫肝外胆管［18］。Jena等［19］报道了1例使用来那度胺联合美法仑、泼尼松龙成功救治的MM患者。

以黄疸为首发症状的MM误诊及误治的原因主要是:①MM发病率低，临床表现多样化，绝大多数消化科医生对本病缺乏了解，对一些临床检查的变化未认真对待，如球蛋白的明显升高等。②临床医生习惯从局部思考问题，满足于现有诊断，未分析全身的合并证，以致误诊和漏诊的发生。因此，对不明原因的黄疸、贫血、蛋白尿、球蛋白升高等表现的患者，应高度警惕MM的可能，及时做骨髓穿刺、骨骼X线摄片、免疫球蛋白等辅助检查。对有明显肝功能受损的MM患者，为避免化疗所致肝衰竭的可能，应及时行肝穿刺活检，指导选择合适的治疗方案。

［1］Ales NC，Daniels JT，Frizell ER，et al.Multiple myeloma-associated amyloidosis manifesting as fulminant hepatic failure［J］.South Med J，2001，94(10):1036-1038.

［2］Arkenau HT，Widjaja A.A rare case of cholestasis and macrohematuria in a 52-year-old patient［J］.Med Klin(Munich)，2002，97(8):480-483.

［3］Berríos M，Armas-Merino R，Franco C，et al.Acute Liver Failure in patient with liver amyloidosis associated to multiple myeloma［J］.Rev Med Chil，2003，131(11):1301-1304.

［4］Yamamoto T，Maeda N，Kawasaki H.Hepatic failure in a case of multiple myeloma-associated amyloidosis(kappa-AL)［J］.J Gastroenterol，1995，30(3):393-397.

［5］Cross TJ，Wendon JA，Quaglia A，et al.Myeloma associated amyloidosis presenting as subacute liver failure［J］.Postgrad Med J，2006，82(969):13.

［6］Paudice N，Farsetti S，Caroti L，et al.Severe recurrent intrahepatic cholestasis in systemic AL amyloidosis without obvious liver involvement:unexplained hepatic toxicity or a case of misdiagnosed liver amyloidosis［J］.G Ital Nefrol，2012，29(1):92-97.

［7］Montialoux H，Savoye G，Savoye-Collet C.Jaundice revealing a k light chain myeloma because of liver light chain deposits［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2009，21(7):827-829.

［8］Mena-Durán A，Muñoz Vicente E，Pareja Llorens G，et al.Liver failure caused by light chain deposition disease associated with multiple myeloma［J］.Intern Med，2012，51(7):773-776.

［9］Pozzi C，Locatelli F.Kidney and liver involvement in monoclonal light chain disorders［J］.Semin Nephrol，2002，22(4):319-330.

［10］Hagihara M，Hua J，Inoue M，et al.An unusual case of IgE-multiple myeloma presenting with systemic amyloidosis 2 years after cervical plasmacytoma resection［J］.Int J Hematol，2010，92(2):381-385.

［11］Michopoulos S，Petraki K，Petraki C，et al.Light chain deposition disease of the liver without renal involvement in a patient with multiple myeloma related to liver failure and rapid fatal outcome［J］.Dig Dis Sci，2002，47(4):730-734.

［12］Samanez C，Domingo A，Cibeira MT，et al.Development of rapidly progressive liver light chain deposition under VAD chemotherapy in multiple myeloma［J］.Eur J Haematol，2006，76(1):83-85.

［13］谢英华，刘立根，高武，等.以黄疸为首发表现的多发性骨髓瘤一例［J］.诊断学理论与实践，2006，5(1):68.

［14］Telio D，Shepherd J，Forrest D，et al.High-dose melphalan followed by ASCT has favorable safety and efficacy in selected patients with light chain deposition disease and light and heavy chain deposition disease［J］.Bone Marrow Transplant，2011，47(3):453-455.

［15］Rahhal FE，Schade RR，Nayak A，et al.Hepatic failure caused by plasma cell infiltration in multiple myeloma［J］.World J Gastroenterol，2009，15(16):2038-2040.

［16］Arebi N，Patel B，Aqel NM，et al.IgA multiple myeloma presenting as non-obstructive jaundice［J］.Postgrad Med J，2004，80(946):489-490.

［17］Barth C，Bosse A，Andus T.Severe acute cholestatic hepatitis by infiltration of monoclonal plasma cells in multiple myeloma［J］.Z Gastroenterol，2005，43(10):1129-1132.

［18］ Bhandari MS，Mazumder A，Vesole DH.Liver involvement in multiple myeloma［J］.Clin Lymphoma Myeloma，2007，7(8):538-540.

［19］Jena RK，Swain TR，Kansurkar SS，et al.Lenalidomide induced intrahepatic cholestasis in newly diagnosed patients of multiple myeloma［J］.Eur J Clin Pharmacol，2012，68(5):881-884.