郭玲，左慧君综述，刘丝荪，审校

(1、南昌大学研究生院，江西南昌330006；2、南昌大学第一附属医院妇产科，江西南昌330006；3、江西省妇幼保健院，江西南昌330006)

妊娠期高血压疾病病因学的研究进展

郭玲1，3，左慧君1综述，刘丝荪2，审校

(1、南昌大学研究生院，江西南昌330006；2、南昌大学第一附属医院妇产科，江西南昌330006；3、江西省妇幼保健院，江西南昌330006)

妊娠高血压综合征是严重影响母婴健康的产科并发症，其发病机制不明确。本文概述了近年对妊娠高血压疾病病因的研究。

妊娠高血压疾病；病因；预防

妊娠期高血压疾病(HDCP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发生率为5%～12%，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、以及慢性高血压并发子痫前期。迄今为止其病因不明，因该病在胎盘娩出后常很快缓解或可治愈，有学者称之为“胎盘病”，但很多学者认为是由母体，胎盘，胎儿等众多因素引起。找出相关的病因和高危因素，加强产前筛查，及时预防和对症处理，可减少并发症的发生。以下对近年对妊娠高血压疾病的病因的探讨和研究进行总结和综述。

1 滋养层细胞浸润性减弱

滋养细胞是胚胎中首先分化的细胞,它们从胚泡滋养外胚层衍生,这些细胞对成功妊娠的起始和维持至关重要。在正常妊娠的早期,滋养细胞浸入蜕膜,使得纤维组织和纤维素样物质浸入并取代螺旋小动脉壁肌层的弹力纤维,使动脉腔变得粗大、迂曲且无弹性，以利于增加胎盘血供。这种现象称为螺旋小动脉的生理性重铸[1]。胎盘形成缺陷被认为是HDCP的源头,滋养细胞不能浸入子宫合适位置、浸润过浅、浸润性滋养细胞数量不足以及螺旋动脉重铸失败等经常可在HDCP患者的胎盘中观察到。其结果是子宫小螺旋动脉的生理重铸出现异常。体现在重铸的数目显著减少，且深度大多局限在蜕膜层。实质上是滋养细胞浸润蜕膜的能力减弱[2]。近几年的研究提出了一些可能致使滋养细胞浸润能力减弱的原因:(1)黏附分子表型转换异常:致使滋养细胞浸润性减弱及着床障碍。浸润型滋养细胞表面的整合素表型为A1、A5、B1,而粘连型的滋养细胞整合素表型为A6和B4。有研究发现妊娠高血压患者的滋养细胞持续高表达A6和B4。(2)生长因子表达异常:PGF、IGF、HGF、VEGF等多种生长因子可刺激滋养细胞增殖，促进其对蜕膜的浸润。有报道指出这些生长因子在患者体内表达下降[3]。而TGFB1、bFGF等转化生长因子的表达水平则升高。另外有研究发现,妊娠期高血压患者的胎盘生长因子(PLGF)表达下调,而其游离型受体(sFLT-1)表达上调,这可能是滋养细胞浸润不足的又一原因[4]。(3)RECK和基质金属蛋白酶表达异常:侵袭性细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP)水平与子宫螺旋小动脉的重铸呈密切的正相关。膜表面蛋白RECK在胎盘组织中的表达随妊娠周数增加而增强，且RECK mRNA及蛋白的表达都与MMP-2的表达量呈负相关[5]。另妊娠期高血压疾病患者滋养细胞分泌的金属基质蛋白酶组织抑制因子TIMP-1呈现高表达。

2 低氧诱导信号通路激活

低氧导致胎盘一些信号通路激活，导致滋养细胞浸润性减弱：(1)低氧诱导因子-1作用:子宫-胎盘缺血缺氧，于缺氧状态下的胎盘会释放大量的致毒因子[6],其中缺氧诱导因子(HIF-1)通过滋养细胞分化阻抑因子(TGF-B3)使滋养细胞浸润性减弱[7]。(2)Endoglin(Eng)表达上调：妊娠期sEng的主要来源可能是胎盘组织[8]。低氧可诱导Eng高表达[9]。sEng可能通过抑制滋养细胞中MMP-2及MMP-9的表达影响滋养细胞的浸润能力，以及影响TGF-β1的功能参与妊娠期高血压疾病的发病，后者通过维持血管内皮细胞的完整性，促进细胞凋亡，增加NO的舒血管功能等在正常妊娠中发挥作用[10，11]。Endoglin基因及肝X受体a基因在妊娠期高血压疾病中的表达存在相关性,LXRa的升高可能上调Eng表达，Endoglin基因及肝X受体a基因的过度表达参与了妊娠期高血压疾病的发病,表达量与疾病的严重程度有关[12]。(3)miR-210大量表达：缺氧情况下，妊娠早期胎盘激活了NF-κ1/ miR-210通路,从而进一步激活miR-210/HOXA9及miR-210/EFNA3通路,影响滋养层细胞的正常分化发育和血管重构[13]。(4)Fas/FasL基因:胎儿滋养细胞Fas表达过度可能引起滋养细胞凋亡过度,引起HDCP的发生。

3 免疫机制

妊娠被认为是成功的自然同种异体移植。正常妊娠取决于母胎免疫系统间精确的动态平衡。胎儿在妊娠内不受排斥是因胎盘的免疫屏障作用、母体内免疫抑制细胞及免疫抑制物的共同作用的结果[14]。母体和胎盘间的免疫失衡机制可能和以下几点相关:(1)封闭抗体(Ab-I)产生不足。胎盘局部免疫反应与滋养细胞表达的ICX抗原可形成保护性作用。母胎免疫平衡失调、封闭抗体(Ab-I)产生不足,致使该保护作用减弱。(2)同种异体抗原超负荷。导致滋养细胞成熟障碍,从而影响螺旋小动脉的发育和重铸。已有研究表明未成熟滋养细胞的抗原性较成熟型显著增强[15]。(3)NK细胞与滋养细胞相互作用：多量研究表明，母体T细胞不能成功识别胎儿父源性的人类白细胞分化抗原(HLAs)。而浸润的滋养层细胞表达父源性HLA-C[16]。在生理重铸过程中，滋养细胞和母体特殊的自然杀伤(NK)细胞相互作用，母体NK细胞表达杀伤免疫球蛋白样受体(KIRs),KIRs有抑制性和激活性两种表型，分别可以抑制和促进胎盘的发育。其中抑制性的受体通过与HLA-C结合，抑制胎盘发育。编码抑制性受体的妇女较编码激活型受体的妇女更易患妊娠期高血压。(4)HLADR4:可能作为免疫基因,导致孕妇对胎儿组织抗原的呈递及识别能力减弱,从而影响封闭抗体的产生[17]。(5)补体活化: HDCP患者体内常有补体激活现象。活化的补体进一步激活白细胞,后者在胎儿胎盘血循环中随血流的运行停滞在微循环中，破坏血管内皮细胞,导致胎儿的脏器损伤[18]。(6)细胞和体液免疫异常:妊娠中主要依赖Th1,Th2细胞发挥免疫作用，其中Th1主要分泌白介素-2(IL-2)，肿瘤坏死因子-α及干扰素等细胞因子，介导机体细胞免疫[19]，Th2主要分泌细胞因子白介素-5(IL-5),白介素-6(IL-6)及白介素-10(IL-10)等，介导机体的体液免疫[20]。妊高症患者体内IL-2和IL-10分泌异常增高，并诱导IL-4降低，致使Th1型免疫反应增强，可能导致过度分泌细胞因子，使妊高症患者早孕期滋养细胞受损导致侵入能力下降，引起妊娠期高血压疾病的发生。研究显示妊娠期Th2分泌细胞因子高活性导致蜕膜组织的细胞因子分泌增加，而妊高症患者体内Th2细胞因子分泌相对减少[21]。(7)HLAG表达异常:研究表明，HLA-G在多数HDCP患者体内表达下降或缺失,表达异常的滋养细胞易受母体免疫系统的攻击,不能有效完成浸润过程。而HLA-G的表达异常可能与缺氧状态下miR-19a的抑制作用有关[22]。

4 血管内皮细胞受损

有学说认为，妊娠20周后受损的胎盘可能释放大量毒性因子及细胞碎片。这些毒性因子和细胞碎片进入母体血液循环，可引起母体的全身炎症反应，其中最重要的是使得血管内皮的功能出现异常。这些毒性因子包括可溶性血管内皮生长因子-1受体(sFlt1)，神经激肽B，肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等，而细胞碎片则为滋养细胞释放的细胞角蛋白碎片、合体滋养细胞膜微粒、可溶性胎儿RNA和DNA等，甚至包括滋养细胞本身。其中细胞因子sFlt1由缺氧状态下的滋养细胞分泌，经人体和动物实验证明它能导致严重的血管内皮功能障碍,它能与血管内皮生长因子、胎盘生长因子结合,抑制血管内皮生长[23],每个妊娠高血压患者的临床表现、特征及结局都不一样,它们是多种因子和碎片共同作用的结果。由于这些毒性因子和细胞碎片很大可能来源于胎盘。故胎盘血管内皮损伤可能先于全身其他脏器[24]。

5 遗传因素

流行病学资料提示，妊娠高血压疾病可能有母系遗传的倾向，且倾向于多基因遗传。近年来的研究表明一些易感基因可能与HDCP的发病有关。(1)内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因:eNOS基因G2T的单核苷酸多态性可引起Glu298 Asp的置换,Asp298等位基因纯合子使NO合成量减少, HDCP危险性增高。(2)Corin基因：corin是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，可将心钠肽前体(pro-ANP)转化为活性ANP，调节血压和心脏功能。corin基因S472G突变，使得corin失去了活化pro-ANP的能力，并且使corin从细胞膜上脱落的量减少。该基因突变可能参与了妊娠高血压的发生和发展[25]。(3)肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因:血管紧张素原(AGT)基因:AGT基因T174M突变,使得A2Met2Thr单体型发病风险增高;血管紧张素转化酶(ACE)基因的插入或缺失的多态性使得该基因DD纯合子的血清ACE活性增高,ID杂合子次之, II纯合子最低。(4)ABCA1基因：子痫前期患者的胎盘组织存在急性动脉粥样硬化(AS)的病理改变已经得到了国内外学者的公认。ABCA1是脂质逆转运通路的限速蛋白质，与AS有密切关系。研究发现，子痫前期患者血清中ABCA1浓度及胎盘组织ABCA1基因和蛋白表达水平较正常孕妇显著降低，它的候选单核苷酸多态位点(SNPs)R219K的多态位点K等位基因频率和RK+KK基因型频率在子痫前期病例组明显降低[26]。其他的一些基因如V leiden基因、凝血酶原基因、凝血酶原调节蛋白(TM)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTH FR)基因、线粒体DNA突变、脂蛋白酶基因(LPL)、载脂蛋白E基因、肿瘤坏死因子-A基因、HLA-G、HLA-DR4、印迹基因、Survivin基因(表达下调)等也可能与HDCP的发生有关。

6 营养失衡

研究表明，以白蛋白减少为主的低蛋白血症,以及钙、镁、锌、等微量元硒素缺乏的多种营养缺乏与妊娠期高血压疾病的发生发展相关。血清中锌的减少、铁的升高及锌、铜、铁、锰间的比例失衡可能参与疾病的发生、发展[27]。且有调查发现，孕中晚期妇女的铁、钙缺乏比率较孕早期高，孕晚期妇女锌的缺乏比率较孕早、中期高[28]。妊高症患者血清钙离子浓度降低，而细胞内钙离子浓度增高,引起患者的血管平滑肌收缩，血压升高。亦有研究显示，文化程度在妊娠高血压的危险因素中具有比较显著的意义[29]。文化程度高的孕妇发生妊娠期高血压的风险更低，可能原因是她们有更高的孕产期保健意识，自觉补充所需的营养元素，并懂得利用医疗保健服务避免不利妊娠的危害。

7 胰岛素抵抗

BMI指数高的人群具有更高的患病危险,高血压，糖尿病，肥胖使得母体已产生全身微血管病变，或对疾病易感，促使妊高症的发生。有研究初步认为糖尿病导致的胰岛素抵抗与妊高症的发生密切相关[30]，1、2型糖尿病患者发生妊高症的几率相近，但两者发生高血压的亚型不同。2型糖尿病孕妇更易患慢性高血压(孕周<20周即诊断)。且先兆子痫的发生率少于1型糖尿病孕妇。高胰岛素血症可导致NO合成下降及脂质代谢紊乱，激缩血管物质分泌，增加交感神经系统活性，影响RAAS而影响血压。脂代谢异常可导致血管内皮细胞损伤，引起胎盘组织中脂源性保护因子脂联素(APN)分泌减少。研究表明，2型糖尿病患者血清APN水平显著低于正常者，且颈总动脉内膜中层厚度(IMT)增厚者血清APN水平显著低于正常者[31]。说明APN在调节脂类、糖类代谢、胰岛素抵抗及抗动脉粥样硬化和抗炎等过程中起着非常重要的作用[32-34]，同时，缺氧，炎性反应，高胰岛素血症引起妊娠高血压患者胎盘合成瘦素增加。后者水平随妊高症病变的加重而升高，呈现明显的正相关性。多项研究表明瘦素抵抗与胰岛素抵抗有关，瘦素抵抗作用于胰岛β-细胞而影响了脂肪-胰岛素内分泌轴引起高胰岛素血症的发生。瘦素表达增高引起母体糖脂代谢紊乱，导致胎盘浅着床，胎盘缺氧。以上因素相互影响，共同参与了妊娠高血压疾病的发生发展。

8 其他

妊娠期的负性情绪，寒冷等原因也是诱发妊娠高血压疾病发生的重要因素。负性情绪可作为应激源，作用于人体的下丘脑-垂体-肾上腺轴，激活机体交感神经系统，使肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类递质增加，导致血管收缩，血压上升，进而引发妊娠高血压疾病[35]。而秋冬季节气温下降，人体排汗量少，机体血容量增加，血压往往较春夏季略为升高；且寒冷时交感神经系统释放去甲肾上腺素增多，全身小动脉收缩，外周阻力增大引起高血压[36]。

9 小结

综上所述,HDCP是由多种因素共同作用的结果,而上述研究仅仅只能说明部分原因。随着研究的不断深入,可能对妊娠期高血压疾病的发生过程认识会越来越多，对于指导妊高症的孕妇的预防和治疗可能产生重要影响。

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R714.24+6

A

1674-1129(2014)04-0414-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.016

2014-06-04；

2014-06-12)

郭玲，女，1981年生，毕业于华中科技大学同济医学院，主治医师，研究方向为产科学。

刘丝荪，男，1958年生，南昌大学一附院妇科主任，研究方向为妇产科学。