李慧茹，刘泽兵，李桂珍

(1、天津市中医药研究院附属医院检验科，天津300120；2、复旦大学附属肿瘤医院病理科，上海200030)

活化白细胞黏附分子在肿瘤恶性生物学行为中的作用

李慧茹1，刘泽兵2，李桂珍1

(1、天津市中医药研究院附属医院检验科，天津300120；2、复旦大学附属肿瘤医院病理科，上海200030)

活性白细胞黏附分子；肿瘤；浸润；转移

肿瘤的发生、发展是一个多因素、多阶段的过程，其中包括原癌基因的活化、抑癌基因失活、凋亡调控基因功能紊乱等多种作用因子综合作用并产生加权效应，最终导致细胞增殖调控异常、恶性转化、侵袭和迁徙等恶性生物学行为。大多数恶性肿瘤存在一个共同特点即原发性肿瘤多局限于某特定器官或组织内。在形成肿块期间肿瘤细胞必然是彼此黏贴，而细胞黏附分子(Adhesion molecule,AM)在维持肿块结构中发挥重要作用。随着肿瘤的生长，原发性肿瘤侵犯邻近组织或向远处转移。肿瘤细胞脱离原发病灶，侵犯血管或淋巴管游走至远处器官或部位，即形成转移(Metastasis)。黏附分子参与肿瘤细胞从原发肿块脱离，然后与转移灶内皮细胞进行再黏附的过程。

黏附分子是一组细胞表面蛋白，包括免疫球蛋白、钙黏素、选择素、整合素以及黏蛋白等5大类。AMs参与肿瘤细胞-肿瘤细胞间、肿瘤细胞-内皮细胞间、肿瘤细胞-基质间的黏附作用。活化白细胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion molecule,ALCAM)，又称CD166和MEMD，是一个糖蛋白，属细胞黏附分子免疫球蛋白超家族成员之一。ALCAM表达定位于上皮细胞间连接处，作为黏附结构之一参与维持组织结构的稳定性[1]。目前已报道，ALCAM异常表达存在于多种人类恶性肿瘤(包括上皮源性和间质源性)，并参与肿瘤的浸润和转移[2]。本文主要对当前ALCAM与肿瘤恶性生物学行为相关研究进展进行综述。

1 ALCAM结构及其功能

种属不同ALCAM的命名也不同，如：鸡中性细胞黏附分子BEN/SC-1/DM-GRASP，大鼠KGCAM，鱼神经生长素等[3]。ALCAM具有5个细胞外免疫球蛋白结构域，一个跨膜区和一个胞质短尾。人的ALCAM编码基因定位于3号染色体长臂(3q13.1-q13.2)，它含有16个外显子并跨跃近150 kb的DNA。驱动子是TATA缩减伴近端区富于GC盒的，含有NF-κB和AP-1共有的DNA结合序列[4,5]。驱动子具有多个正性和负性调节区，其中一些具有与不同恶性肿瘤中显著调节功能相一致的组织特异性活性。DNA-蛋白结合、报告基因实验证实NF-κB信号传导通路参与ALCAM的调节功能，并可能与多种肿瘤中ALCAM过表达相关。Fos相关抗原-2(Fra-2)是AP-1转录因子重要组成部分Fos家族成员之一，过表达Fra-2与ALCAM mRNA和蛋白表达下调相关，从而提示AP-1顺式作用元件对ALCAM的负性调节作用[6]。此外，对特异性顺式作用元件对ALCAM调控功能的阐述，将有助于我们了解ALCAM在多种恶性肿瘤中所扮演的角色。

在培养的内皮细胞间连接处和多种器官上皮细胞间接触部位均可检测到ALCAM的表达，但其功能尚未完全阐明。借助同源重组技术制备ALCAM基因缺失的小鼠，在稳定状态下其活力、生殖力以及其它外在表象和病理生理指标无明显变化；而进一步采用气管内滴入脂多糖刺激这些小鼠后也未在白细胞数量和基因表型等方面显示差异，从而提示ALCAM在跨内皮细胞迁移中作用甚微[7]。事实上，大部分验证ALCAM功能的研究涉及使用抗体、嵌合体、Fc段标记以及可溶性亚单位阻止细胞介导的同型和异型ALCAM的黏附作用。研究数据显示，ALCAM在免疫突触稳定性、T细胞增殖和活化、单细胞跨内皮迁移等方面发挥重要作用[3]。此外，ALCAM与T细胞生物学的关系得到最为广泛的研究。Zimmerman等[8]最近报道ALCAM阳性树突细胞与CD6阳性T细胞长期接触作用是T细胞增殖所必需的，这一发现与图像分析T细胞抗原呈递细胞结合物结果相一致。在免疫突触的中心，CD6与ALCAM共定位于T细胞受体复合物。Hassan等[9]研究也发现CD6-ALCAM相互作用是T细胞活化所必需的。在T细胞活化过程中ALCAM的共同刺激作用提示ALCAM可能参与抗肿瘤免疫反应。Kato等[10]也证实肿瘤细胞表达ALCAM在活化γδT细胞过程中扮演重要角色。归纳上述数据，可推测ALCAM缺失型树突细胞将形成与T细胞相对不稳定的接触，从而导致T细胞活化减弱和抑制细胞增殖。这一观点也进一步强调了ALCAM基因敲除小鼠以及其它ALCAM基因功能缺陷的遗传动物模型在探索这一细胞黏附分子主要功能中的重要作用。

2 黑色素瘤

最初证实ALCAM在肿瘤恶性转化中发挥作用的研究就是对黑色素瘤的研究，而事实上对黑色素瘤的研究也远远多于其它的肿瘤类型。研究发现，ALCAM的表达与黑色素瘤细胞系细胞黏附、聚集以及转移能力相关[11]。van Kempen等[12]利用免疫组化实验也验证高表达ALCAM与黑色素瘤的进展有关。随着黑色素瘤Clark分级水平的升高ALCAM表达也随之上调。此外，大约半数以上黑色素瘤伴随转移的病例可检测到ALCAM表达上调；Breslow深度低于1.5mm的黑色素瘤ALCAM阳性表达率低于10%，而Breslow深度大于1.5mm者阳性表达率大于70%；垂直型生长者表达ALCAM，而呈放射型生长的肿瘤则为阴性表达。构建跨膜N端截短型ALCAM片段表达载体稳定转染黑色素瘤细胞，结果显示转染后降低了由野生型ALCAM介导的细胞聚集力；相反，体外细胞活力增强并促进由原发肿瘤生长向毗邻组织浸润的转变,进一步验证了ALCAM在黑色素瘤浸润和肿瘤进展过程中所扮演的重要角色[13]。van Kilsdonk等[14]报道，过表达分泌型ALCAM亚单位(sALCAM)可干扰转移性黑色素瘤细胞内源性ALCAM介导的聚集、抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)，减弱肿瘤的浸润性。Lunter等[15]分别采用二维单层和三维胶原凝胶培养法培养黑色素瘤细胞，研究明胶酶A/MMP-2和三元复合物MMP膜型1 (MT1-MMP/MMP-14)/MMP-2组织抑制因子(TIMP-2)/前体MMP-2(pMMP-2)的功能变化，结果显示广泛的细胞间接触、细胞与基质间的相互作用以及野生型ALCAM是pMMP-2向其活化形式MMP-2转变的必要条件。

3 乳腺癌

采用免疫印记法检测到乳腺癌细胞系MCF-10A，MCF-10AT，DCIS.com，MCF-10CACI-A，MCF-10CA CI-D，MDA-MB-231阳性表达ALCAM，而MCF-7和MDA-MB-435为弱阳性或阴性表达[3]。实时定量PCR法检测120例原发性乳腺癌ALCAM在转录水平的表达并分析其与6年随访资料的关系，结果显示低水平的ALCAM mRNA表达与不良预后相关[16]。Davies等[17]研究发现在原发性乳腺癌中，ALCAM转录水平低表达与骨转移及预后差相关。而Piao和Burkhardt等研究结果则显示，导管内和浸润性乳腺癌与正常乳腺组织比较ALCAM表达水平均升高，且胞质高表达与患者无病生存期缩短相关。雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性或阴性表达在乳腺腺癌的治疗中具有重要意义。25%～30%的乳腺癌是ER(-)/PR(-)型，它们的临床过程表现为较强的侵袭性，也意味着较少的治疗选择[18,19]。Doane等[20]研究提示ALCAM在ER(-)/PR(-)乳腺癌开发雄激素治疗策略中的潜在价值。另有研究表明，Fra-2的高表达与乳腺癌侵袭性增强相关，而Fra-2的高表达与ALCAM mRNA和蛋白表达下调相关。因而推测上调Fra-2蛋白表达促进乳腺癌转移，部分原因是下调细胞-细胞间黏附分子(包括ALCAM)所致[21]。从而得到共识：在乳腺癌中ALCAM表达降低，至少在RNA水平，是一个不良预后因子。此外，数据显示ALCAM与骨桥蛋白在ER(-)/HER2(-)乳腺癌中表达显著相关，骨桥蛋白高表达伴ALCAM低表达患者生存时间显著缩短[22]。King等[23]等报道，至少部分由于驱动子多个片段DNA甲基化显著削弱了循环肿瘤细胞彼此间的黏附性，可能因此而发生转移。Kulasingam等[24]研究发现血清ALCAM可以作为乳腺癌一个新型生物标记物并可能具有一定的诊断意义。

4 胃癌和结直肠癌

Weichert等[25]采用免疫组化法检测111例结直肠癌组织中ALCAM的蛋白表达，借助半定量记分系统进行分析，结果显示：58.6%癌组织呈胞质强阳性表达，30.6%的癌组织胞膜强阳性表达；ALCAM蛋白表达与患者年龄、肿瘤分期、分级、淋巴结转移等参数无关；ALCAM蛋白膜表达与患者生存时间缩短显著相关。由此推测，在结肠癌恶性转化过程中ALCAM上调表达可能是一个早期事件，因为在癌前病变腺瘤中可检测到其阳性表达。此外，研究发现在结肠腺瘤胞质存在ALCAM蛋白阳性表达与结直肠癌的总体生存率呈现正相关[26]。Ishigami等[27]也报道ALCAM表达可以作为胃癌评价预后的参数之一。

5 前列腺癌

在多种前列腺癌细胞系中可检测到ALCAM表达，但表达部位不尽相同。免疫细胞化学实验结果显示：细胞系DU145和LNCaP定位在细胞-细胞接触部位，ALVA-31、PC-3和PPC-1定位于胞质，而JCA-1和TSU-pr1定位不是唯一的。ALVA-31、PC-3和PPC-1细胞异位表达α-连环蛋白可募集ALCAM和E-钙黏附蛋白至细胞-细胞接触部位，从而提示连环蛋白家族对ALCAM细胞内定位的调节作用[28]。此外，9例Gleason分级4/5的前列腺癌与8例良性前列腺增生相比组织中ALCAM基因表达上调3倍[29]。免疫组化实验证实，ALCAM可表达于正常的前列腺上皮，虽然前列腺上皮内瘤变(PIN)中表达强于正常上皮，但显示较大变异。冰冻切片免疫组化染色结果显示，81%的前列腺肿瘤至少呈ALCAM局部上调表达。在Gleason分级较高的前列腺癌中显示较高的ALCAM下调表达现象[30]。Kristiansen等[31]报道，与癌旁正常组织相比86%的前列腺癌组织ALCAM蛋白上调表达，阳性着色定位于胞质和胞膜。阳性表达(胞质或胞膜)与pT分期、肿瘤分级和残瘤水平(R0/R1)无显著关联。最新研究显示，ALCAM低表达与高级别的前列腺癌和早期复发相关[32]。

6 卵巢癌

研究发现sALCAM含有大部分的胞外结构域，被发现于卵巢癌患者血清和腹水中。卵巢癌中sALCAM受ADAM17/TACE基因调控表达，抑制ALCAM介导的黏附功能可提高肿瘤细胞活力和侵袭性[33]。Mezzanzanica等[34]利用免疫组化法分析109例卵巢癌组织后发现，ALCAM膜表达于正常卵巢上皮，67%的卵巢癌组织呈胞质表达而膜表达减低或缺失，ALCAM膜表达下降或缺失与不良预后相关。研究发现卵巢癌患者血清sALCAM水平显著高于正常对照组，与血清糖类抗原125 (CA125/MUC16)直接相关，进一步研究发现血清sALCAM水平升高与侵袭性强、较高级别的卵巢癌相关，上述结果在移植瘤动物实验中得到再次验证。据此他们认为sALCAM是卵巢癌的肿瘤标志物，并与侵袭性更强的肿瘤相关[35]。

7 其它

利用Northern blot法检测到BIUC细胞系T24呈ALCAM mRNA强阳性表达[5]。免疫组化实验研究52例BIUC，结果显示：ALCAM蛋白仅表达于癌旁正常膀胱尿路上皮表层伞细胞；19例(36.5%) BIUC呈阳性表达，表达部位也显示α-连环蛋白和E-钙黏附蛋白的异常表达；ALCAM蛋白表达与BIUC分级、分期及不良预后相关[36]。借助免疫组化和半定量逆转录PCR法，Verma等[37]发现在食道鳞状细胞癌组织中ALCAM mRNA和蛋白均过表达，且蛋白过表达与肿瘤临床分期、高侵袭性及淋巴结转移相关。由于在癌前病变不典型增生组织中也检测到异常表达，因而提示ALCAM作为早期诊断指标和预后评估参数的可能。Sawhney等[38]报道ALCAM表达上调在口腔肿瘤形成过程中是一个早期事件，肿瘤细胞胞质内聚集是口腔鳞状细胞癌不良预后的指标之一。Ihnen等[36]分别采用免疫组化法检测233例宫颈癌ALCAM表达，ELISA法测定55例患者血清sALCAM蛋白水平，结果显示：癌组织中58.4%存在ALCAM过表达，而正常宫颈外皮和内皮均为阴性表达；癌组织中高表达与肿瘤特异性生存率和无瘤生存率下降相关；癌组织中ALCAM高表达的患者接收放、化疗后预后较低表达或阴性表达者好；血清sALCAM水平与宫颈癌组织中表达无关。所以Ihnen等[39]推测ALCAM可作为某一疗法效果敏感的预测指标之一。免疫组化法研究147例非小细胞肺癌(NSCLC)结果显示，ALCAM膜表达66例(44.9%)，胞质表达57例(38.8%)，膜高表达与整体生存时间缩短相关；在体外，沉默表达ALCAM可显著抑制NSCLC细胞系HCC193和H596浸润和迁移。因此Ishiguro等[40]提出ALCAM膜高表达可作为NSCLC预后评价指标之一，过表达ALCAM可能参与NSCLC的恶性转化。

8 总结与展望

ALCAM作为细胞黏附分子家族成员之一表达在多种器官或组织，它们聚集在细胞-细胞接触间隙与维持多种器官上皮结构的完整性密切相关。ALCAM受顺式作用元件和转录因子调控表达的确切机制尚未完全阐明。然而，不断更新的研究数据提示ALCAM受rel家族成员转录激活，受AP-1相关因子的抑制作用。目前研究最多的是ALCAM在树突细胞介导的T细胞激活与增殖作用过程中的功能。ALCAM异常表达存在于多种人类恶性肿瘤(黑色素瘤，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌、结直肠癌，膀胱浸润性尿路上皮癌及食道鳞状细胞癌等)。但不同实验室在研究不同肿瘤类型时，即使同一肿瘤采用不同方法在不同基因表达水平的检测，所得到的结论并不一致。显然，需更多的研究来验证ALCAM在每种肿瘤类型发生、发展中作用，为开发原发性或转移性肿瘤新型治疗靶点提供必要的理论支持。

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R730.231,R73-37

A

1674-1129(2014)04-0409-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.015

2014-03-07；

2014-05-21)

国家自然科学基金项目(编号：81272880)；复旦大学上海医学院青年骨干科研启动基金资助项目(编号：11L-70)。

李慧茹，出生于1979年，本科,技师，主要从事肿瘤分子研究。

李桂珍，女，1962年出生，副主任技师，主要从事肿瘤分子学研究。