丁亚明，顾晓波

(1.无锡卫生高等职业技术学校，江苏 无锡 214111；2.江苏省原子医学研究所 卫生部核医学重点实验室 江苏省分子核医学重点实验室，江苏 无锡 214063)

醋酸阿比特龙化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(Ⅰ)，是由美国Centocor Ortho公司开发的口服CYP17抑制剂，2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，其商品名为Zytiga[1-3]。

目前，化合物Ⅰ的合成路线主要有3条：(1)以醋酸去氢表雄酮为起始原料，经三氟甲基化，再与二乙基-(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki 偶联得化合物Ⅰ，总收率48.7%[4-5]；(2)以去氢表雄酮(Ⅱ)为原料与水合肼反应生成腙，然后经碘氧化得到17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，再与二乙基-(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联得阿比特龙，最后3-位羟基乙酰化得化合物Ⅰ，总收率41.5%[6-7]；(3)对路线(2)进行改进，将第三步中昂贵的二乙基-(3-吡啶基)硼烷替换成3-吡啶溴化锌[8]。路线(1)、(2)都要使用二乙基-(3-吡啶基)硼烷，而硼烷类化合物制备条件较为苛刻，价格昂贵；另外，路线(1)中使用的三氟甲磺酸酐也比较昂贵，因此，路线(1)和路线(2)生产成本较高。路线(3)的不足之处是制备3-吡啶溴化锌的过程中需要-78 ℃的苛刻条件。为此，对路线(3)进行改进，用3-吡啶溴化镁代替3-吡啶溴化锌合成化合物Ⅰ，合成路线见图1。

图1　醋酸阿比特龙的合成路线

1　实验

1.1　试剂与仪器

异丙基溴化镁(1 mol·L-1四氢呋喃溶液)，百灵威化学科技有限公司；其余试剂均为分析纯或化学纯，国药集团化学试剂有限公司。

Bruker AVANCEⅢ 400MHz型核磁共振波谱仪(TMS为内标，CDCl3为溶剂)；Perkin Elmer Lambda 25型紫外可见分光光度计；RE-2000型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂。

1.2　去氢表雄酮-17-腙(Ⅲ)的合成[7-8]

在150 mL三口烧瓶中依次加入2.88 g(0.01 mol)化合物Ⅱ、40 mL乙醇、1.88 g(0.03 mol)80%水合肼，室温下充分搅拌；加入1 mL 0.2 mol·L-1硫酸，室温下搅拌反应40 h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，加入50 mL水，抽滤，滤饼用水(25 mL×2)洗涤，干燥，得2.97 g白色固体即化合物Ⅲ，收率98.3%，m.p.203～205 ℃(文献[7]值：收率98%，m.p.204～206 ℃)。

1.3　17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇(Ⅳ)的合成[7，9]

在250 mL三口烧瓶中依次加入5.6 g(0.022 mol)碘、100 mL四氢呋喃、7.5 mL(0.053 mmol)三乙胺，冰浴下缓慢滴加3.2 g(0.011 mol)化合物Ⅲ的80 mL四氢呋喃溶液，滴加完毕抽滤，滤液减压浓缩，油状物油浴反应4 h。反应完毕，加入15 mL乙酸乙酯，有机相用稀盐酸(10 mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取水相；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸得黄色固体，用乙醇-水重结晶，得3.95 g淡黄色固体即化合物Ⅳ，收率90.3%，m.p.174～176 ℃(文献[9]值：m.p.173～175 ℃)。

1.4　3-吡啶溴化镁(Ⅴ)的合成

在250 mL三口烧瓶中依次加入100 mL四氢呋喃、9.5 g(0.06 mol)3-溴吡啶，室温下缓慢滴加60 mL(0.06 mol) 1 mol·L-1异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌2 h，旋蒸得化合物Ⅴ，直接投入下步反应。

1.5　17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(Ⅵ)的合成

在250 mL三口烧瓶中依次加入2.7 g(0.015 mol)3-吡啶溴化镁、100 mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解，继续加入4 g(0.01 mol)化合物Ⅳ和0.12 g(0.1 mmol)四(三苯基膦)钯，35 ℃下搅拌反应4 h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，加0.5 mol·L-1盐酸调溶液pH值为2，加入100 mL乙酸乙酯-水(1∶1)的混合液，分液，水层中加饱和碳酸氢钠溶液调溶液pH值为8，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取；合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，再经活性炭脱色，滤液经旋蒸得黄色固体，用正己烷重结晶，得2.4 g白色固体Ⅵ，收率68.8%，m.p.210～213 ℃(文献[6]值：收率56%，m.p.214～218 ℃)。

1.6　醋酸阿比特龙(Ⅰ)的合成

在150 mL三口烧瓶中依次加入3 g(8.6 mmol)化合物Ⅵ、90 mL乙醚、2.2 mL(12.9 mmol)二异丙基乙胺，搅拌均匀，缓慢滴加0.9 mL(12.7 mmol)乙酰氯，室温下搅拌反应4 h，TLC分析确定反应终点。反应完毕，抽滤，滤液再经活性炭脱色，旋蒸得黄色固体，用乙醇-水重结晶，得2.8 g白色固体即化合物Ⅰ，收率83.1%，m.p.143～145 ℃(文献[6]值：收率84%，m.p.142～144 ℃)。

2　结果与讨论

2.1　中间体和目标产物的表征

17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(Ⅵ)：元素分析，C24H31NO，实测值(计算值)，%：C 82.41 (82.48),H 8.90 (8.94),N 3.96 (4.01)。1HNMR (400 MHz,CDCl3),δ:1.06(s,3H,19-CH3)，1.08(s,3H,18-CH3)，3.52～3.56(m,1H,3α-H)，5.38(m,1H,6-H)，5.98(m,1H,16-H),7.20～7.23(m,1H,Py 5-H)，7.64(d,1H,J=8.0 Hz,Py 4-H)，8.44(d,1H,J=4.6 Hz,Py 6-H)，8.63(s,1H,Py 2-H)。

醋酸阿比特龙(Ⅰ)：元素分析，C26H33NO2，实测值(计算值)，%：C 79.70(79.76),H 8.41(8.49),N 3.49(3.58)。1HNMR (400 MHz,CDCl3),δ:1.06(s,3H,19-CH3)，1.09(s,3H,18-CH3)，2.02(s,3H,CH3CO2)，4.51～4.56(m,1H,3α-H)，5.40(m,1H,6-H)，5.98(m,1H,16-H),7.18～7.22(m,1H,Py 5-H)，7.61(d,1H,J=7.8 Hz,Py 4-H)，8.47(d,1H,J=4.2 Hz,Py 6-H)，8.61(s,1H,Py 2-H)。

2.2　反应时间对化合物Ⅵ收率的影响

在制备化合物Ⅵ的反应中，3-吡啶溴化镁和化合物Ⅳ的投料比为1.5∶1、温度为35 ℃，考察不同反应时间对化合物Ⅵ收率的影响，结果见表1。

表1反应时间对化合物Ⅵ收率的影响

Tab.1EffectofreactiontimeontheyieldofcompoundⅥ

反应时间/h345收率/%573688701

由表1可知，随着反应时间的延长，化合物Ⅵ收率升高，超过4 h后，升幅趋缓。因此，选择最佳反应时间为4 h。

2.3　反应温度对化合物Ⅵ收率的影响

在制备化合物Ⅵ的反应中，3-吡啶溴化镁和化合物Ⅳ的投料比为1.5∶1、反应时间为4 h，考察反应温度对化合物Ⅵ收率的影响，结果见表2。

表2反应温度对化合物Ⅵ收率的影响

Tab.2EffectofreactiontemperatureontheyieldofcompoundⅥ

反应温度/℃253545收率/%562688691

由表2可知，随着反应温度的升高，化合物Ⅵ收率升高，超过35 ℃后，升幅趋缓。因此，选择最佳反应温度为35 ℃。

3　结论

改进了醋酸阿比特龙的合成路线，以去氢表雄酮为原料，经与水合肼缩合、碘代、再与3-吡啶溴化镁发生偶联反应、乙酰化等4步反应合成了目标产物醋酸阿比特龙，总收率为51.4 %。确定了合成化合物Ⅵ的最佳反应时间和反应温度为4 h、35 ℃。该路线反应条件温和、原料价廉易得、生产成本较低。

参考文献：

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