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TGF-β调控自噬活性研究进展

2014-04-01王雅雯综述审校

海南医学 2014年18期
关键词:生长因子调控通路

王雅雯 综述,徐 普 审校

(中南大学湘雅医学院附属海口医院口腔医学中心,海南 海口 570208)

·综 述·

TGF-β调控自噬活性研究进展

王雅雯 综述,徐 普 审校

(中南大学湘雅医学院附属海口医院口腔医学中心,海南 海口 570208)

自噬是细胞成分更新、发育、分化的重要调控机制,对维持蛋白代谢平衡及细胞内环境稳定具有重要意义。TGF-β是一种具有多种功能的多肽生长因子,可促进细胞的增殖与分化,细胞的粘附、迁移和凋亡,参与了自噬活性的调控。

自噬;TGF-β;自噬基因;自噬信号通路

自噬是广泛存在于真核生物中的保守的代谢过程,是细胞成分更新、发育、分化的重要调控机制,对维持蛋白代谢平衡及细胞内环境稳定具有重要意义。转化生长因子β(Transforming growth factor β,TGF-β)是一种具有多种功能的多肽生长因子,可促进细胞的增殖与分化,细胞的粘附、迁移和凋亡,是多种免疫细胞的自分泌或旁分泌调节因子[1]。目前的研究表明,生长因子参与了自噬活性的调控,而生长因子TGF-β就是其中之一,本文就此做一综述。

1 自噬

自噬是广泛存在于真核生物中的保守的代谢过程,是细胞成分更新、发育、分化的重要调控机制,对维持蛋白代谢平衡及细胞内环境稳定具有重要意义。正常情况下细胞保持基础自噬水平,而在许多代谢应激的状态下,如饥饿、低氧、高温、激素水平改变、生长因子缺乏时自噬被激活,促进细胞生存从而引发一系列的基本生理功能如发育、分化和组织改建[2]。

自噬在机体的免疫、感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性病的发病中都具有十分重要的作用[3]。在机体免疫反应中,自噬不仅能清除侵入的病原菌,而且能提高慢性感染性疾病和自身免疫性疾病的治疗效果[4-5]。如在心脏衰竭的研究中,自噬功能的活化是把双刃剑,对于单纯的心肌局部缺血而言,自噬有利于心肌局部缺血修复,但是对于缺血后的再灌注,自噬功能的活化则不利于心脏功能的恢复[6]。有学者通过对中枢神经系统有自噬相关基因缺陷的小鼠模型研究,结果提示自噬的激活能有效地清除有丝分裂后受损伤的神经元细胞,自噬不仅在维持神经元内环境和性状的稳定中起着关键的作用,在神经元轴突的生长和成熟过程中同样起着重要的作用[7]。

2 参与TGF-β调控自噬的自噬相关基因

在自噬过程中,自噬启动受自噬相关基因(Autophagy related gene,ATG)调控,目前被分离鉴定的哺乳动物ATG已超过30种,依其功能的不同可分为四组:①来自于TOR(Target of rapamycin TOR)激酶信号通路的ATG1复合物,该复合物涉及自噬体形成的初始、成核及延伸阶段;②Beclin1/ClassⅢPI3K复合物,主要涉及自噬体的成核阶段;③两个泛素类结合系统,ATG12和LC3系统,在自噬体形成的延伸阶段初期ATG12与ATG5结合,促进LC3的结合和磷酸化;④由ATG1和ATG9控制的反馈途径,在自噬体形成的的过程中,介导ATG蛋白在自噬体膜的转运[8]。

自噬活性的改变受许多自噬相关基因所调控。有研究表明,TGF-β能增加Bim蛋白的表达,从而增强该蛋白与自噬诱导关键基因Beclin 1和LC3的结合,抑制自噬的发生[9-10]。Tra等[11]发现Ⅱ型TGF-β受体抑制剂SB431542作用人胚胎干细胞时,LC3 II表达上升,细胞自噬活性增强。TGF-β作用后的肾小球系膜细胞(Mesangial Cells,MMC)LC3表达升高,自噬被活化,而TAK-1蛋白在其中起着关键的作用[12]。Beclin 1基因缺失或是被沉默的小鼠MMC中Ⅰ型胶原蛋白的表达高于基本水平,而在TGF-β处理该细胞时Ⅰ型胶原蛋白的表达明显升高[13]。Kiyono等[14]的团队对肝癌细胞和乳腺癌细胞的研究结果表明,TGF-β作用细胞后LC3表达明显升高,自噬被激活,Beclin 1、ATG5及ATG7等自噬相关基因表达水平升高,通过siRNA下调Beclin 1、ATG5及ATG7等基因的表达能抑制TGF-β对肝癌细胞和乳腺癌细胞自噬活性的诱导。在线虫自噬活性的研究中,大量的研究结果表明自噬在细胞生长或是饥饿时,通过消化真核细胞自身内容物来调控细胞增殖。自噬相关基因Atg1和Atg6的失活能够降低细胞的容积,影响细胞增殖。生理水平的自噬活化是调控细胞大小的关键,自噬活性的减弱或是增强均能阻碍细胞的生长,而TGF-β信号通路能通过调控自噬相关基因影响细胞的容积[15]

3 TGF-β调控自噬的信号通路

自噬信号调控机制复杂,主要有三条自噬调控途径:①mTor(Mammalian target of rapamycin,mTor)信号通路。mTor激酶为自噬信号“阀门分子”,是氨基酸、ATP和激素感受器,对自噬起负调控作用。正常条件下mTor磷酸化Atg13,高磷酸化的Atg13与Atg1亲和力下降,Atg1活性降低抑制自噬;mTor强效抑制剂Rap可使Atg13去磷酸化后与Atg1紧密结合,上调Atg1活性而激活自噬[16-19]。②磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt(PKB)途径。ClassⅠ和ClassⅢPI3K均参与自噬调控,ClassⅠPI3K位于mTor途径上游,通过mTor发挥作用,是自噬负调节因子。ClassⅢPI3K通过与Beclin1结合形成复合物激活自噬,是自噬正调节因子[20-21]。③Beclin1途径。Beclin1是atg6(Vps30)的哺乳动物同源序列,是最典型的自噬调控基因。Beclin1与UVRAG、Vps15形成复合物对ClassⅢPI3K活化非常重要,是自噬膜形成和延伸的关键因子[22-23]。

TGF-β是体内生理生化、信号转导与调控的重要因子,不仅具有促进成骨细胞分化增殖、刺激骨形成,还具有支持破骨细胞形成、刺激骨吸收的双重作用,是骨形成与骨吸收之间重要的耦联调节因子。Akasak等[24]发现FoxO在关节软骨中常规呈现高表达,对软骨内环境的稳定起着重要作用,TGF-β能上调软骨细胞中FoxO1蛋白的表达,而FoxO的磷酸化状态的激活主要是由PI3K和Akt所介导,受胰岛素/胰岛素样转化因子所调控。对TGF-β1作用的上调和(或)敲除mkk3基因小鼠的肾小球系膜细胞的研究结果显示,TGF-β1处理后,与敲除mkk3的细胞比较,上调mkk3的细胞中Beclin 1和LC3的表达明显升高;随着TGF-β1作用时间的延长,上调mkk3基因的细胞中LC3I/LCII的表达具有时间依赖性;TGF-β1能诱导上调mkk3基因的细胞Beclin 1的表达,表明TGF-β1经由TAK1-MKK3-p38途径诱导肾小球系膜细胞的自噬[12]。不仅Smad信号通路参与了TGF-β对肝癌细胞和乳腺癌细胞自噬活性的诱导,PtdIns 3K-Akt-FoxO3信号通路同样参与了TGF-β对肝癌细胞和乳腺癌细胞自噬活性的诱导,同时类泛素化能明显降低泛素化介导的Smad4的降解,通过激活TGF-β信号通路可以激活P38 MAP激酶信号通路,从而提高1型类泛素蛋白与Smad4的结合[1,14,25]。

4 TGF-β调控自噬的影响

TGF-β家族包括3个分子量为25 kDa的异构体,对于不同的细胞和组织表现出多种生物学功能,是一种具有多种功能的多肽生长因子。TGF-β可以有效的调节细胞外基质的合成,增强纤维连接蛋白和胶原蛋白的基因表达,抑制胶原蛋白分解,并抑制各种金属蛋白酶抑制剂,巩固细胞外基质环境的稳定性。TGF-β可促进细胞增殖与分化,促进细胞外基质合成,促进胶原产生,也是多种免疫细胞的自分泌或旁分泌调节因子,能通过抑制细胞增殖和促进细胞的凋亡参与乳腺的生长发育[12,25]。有学者以牛乳腺上皮细胞的3D模型为研究对象,结果表明TGF-β促进该细胞腺泡的正常发育,在细胞培养的早期,自噬活性明显升高,同时TGF-β还能促进牛乳腺上皮细胞在发育不完全的基础上继续存活达16 d之久,提示自噬活性的上调可能影响TGF-β对细胞促凋亡作用,使细胞得以生活[26]。而在肾脏受损时,TGF-β能调控自噬促进Ⅰ型胶原蛋白的聚合,从而减少肾脏的纤维化[12]。

Iovino等[27]以2型颗粒状营养不良患者的角膜成纤维细胞为研究对象,发现自噬活性失调时TGF-β1降解受到抑制,TGF-β1呈高表达,溶酶体中的变异形TGF-β1增多,提示自噬活性的改变影响TGF-β的表达,增强细胞死亡的敏感性[27];而TGF-β通过诱导肝癌细胞和乳腺癌细胞的自噬活性,可能在肿瘤形成的初期起到抑制肿瘤形成的作用[14]。对骨骼肌细胞L6和C2C12的研究结果表明,TGF-β通过提高PED/PEA-15的转录水平来诱导细胞的自噬应答,可能促成Ⅱ型糖尿病所带来的肌肉的萎缩[28]。

综上所述,TGF-β是一类多功能的生长因子,可促进细胞增殖与分化,细胞的粘附、迁移和凋亡,而自噬有望成为TGF-β另一新的功能,自噬有可能参与TGF-β的多种功能的活化,TGF-β对自噬调控的机制,其中所涉及的信号通路等。因此,自噬与TGF-β之间的关系仍旧需要更进一步的研究。

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Review of the regulation of TGF-β in autophagic activity.

WANG Ya-wen,XU Pu.Stomatology Center,Haikou Hospital Affiliated to XiangYa Medicine School,Central South University,Haikou 570208,Hannan,CHINA

Autophagy is regarded as an important pathway for renewal development and differentiation among eukaryotic cells,which plays a key role in maintaining protein metabolism and homeostasis.As a multifunctional polypeptide growth factor,TGF-β not only stimulates cell proliferation and differentiation,cell adhesion, spreading and apoptosis,but also participates in the regulation of autophagic activity.

Autophagy;TGF-β;Autophagy gene;Autophagy signaling pathway

R329.2+5

A

1003—6350(2014)18—2715—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.18.1065

2014-04-11)

海南省自然科学基金(编号:814378);海南省重点科技计划项目(编号:ZDXM20120054)

徐 普。E-mail:hnxupu164@sohu.com

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