骨肉瘤治疗研究新进展

2014-04-01黄承夸韦文陆吉利韦西江梁俊卿

海南医学 2014年21期

关键词：保肢基因治疗假体

黄承夸，韦文，陆吉利，韦西江，梁俊卿

（百色市人民医院右江民族医学院附属西南医院脊柱骨病外科，广西百色533000）

·综述·

骨肉瘤治疗研究新进展

黄承夸，韦文，陆吉利，韦西江，梁俊卿

（百色市人民医院右江民族医学院附属西南医院脊柱骨病外科，广西百色533000）

骨肉瘤是骨恶性肿瘤中最常见的一种，以往以化疗及截肢为主，随着人民生活水平的提高、新辅助化疗及修复重建外科的发展，目前化疗及截肢已逐渐被手术治疗所代替，同时辅以化疗、放疗、免疫、放射、基因、中药治疗，本文就骨肉瘤治疗的新进展做一综述。

骨肉瘤；治疗；进展

骨肉瘤(Osteosarcoma)又称成骨肉瘤(Osteogenic sarcoma)，来源于间叶组织，瘤细胞具有形成骨质或肿瘤样类骨质能力的恶性肿瘤[1]。其特征为能产生骨样组织的高度恶性梭形基质细胞，是骨骼系统最常见的恶性肿瘤，多为原发性，少部分为继发性，多发于骨骼生长发育旺盛的儿童及青少年。易发区发生在血运丰富的干骺端，多早期血行转移，而且发展迅速。骨肉瘤以前由于受治疗水平限制，5年生存率约为20%。近年米，新辅助化疗的出现使骨肉瘤患者治疗提高到新的里程碑。以手术为主，以化疗以及区域性介入化疗为辅，联合放疗、基因、免疫、生物、中药治疗等多程式的治疗方案，使患者的5年生存率大大提高，达到60%～70%[1-2]。

1 化疗

20世纪70年代以前，骨肉瘤多数患者采取单纯的手术治疗，治疗效果很差，其远期生存率仅为20%～30%。因此，多种药物联合化疗对于骨肉瘤的预后至关重要，化疗的疗效决定患者预后，它关乎保肢手术的成败和远期的生存率[3]。化疗的疗效指标包括：临床上疼痛的缓解程度、化疗后肿瘤体积是否缩小、水肿是否消退、临近关节活动度有无增加、X线表现肿瘤不同程度缩小和成骨增加、血清碱性磷酸酶降低程度、肿瘤细胞坏死率等。其中肿瘤细胞坏死率已成为判断术前化疗有效性的金标准[4]。骨肉瘤患者大部分患者发生肺部转移，现代肿瘤学者认为骨肉瘤是一种全身性的癌症，患者就诊时80%已有微小癌灶全身血液转移，因此，术前提倡大剂量全身化疗，即新辅助化疗。它具有以下优点[4]：(1)全身大剂量化疗可杀灭血液及肺部微小转移灶，控制远处转移；(2)根据获得的组织反应率初步确定预后；(3)减小肿瘤的大小，甚至形成假包膜，使肿瘤易于完整切除，易于骨骼软组织的重建；(4)使骨肿瘤外科医生有充足的时间对保肢手术方案进行设计。1974年(Carter)首先报道88例恶性骨肉瘤术后采用阿霉素治疗后5年生存率为39%，同年12月jaffe等报道术后用HDMTX+CFR治疗后生存率为42%。1975年Rosen等和1984年Winkle等分别对52例和68例恶性骨肉瘤原发的肿瘤手术采用HDMTX+CFR和ADM、环磷酰胺(CTX)的联合化疗5年生存率分别为48%和52%。这些说明骨肉瘤术后采用联合化疗比单纯手术生存率高[5]。1979年Rosen等正式提出新辅助化疗的概念，在术后化疗的基础上，新的化疗方案增加了术前化疗。Bacci等对127例骨肉瘤患者进行术前两个疗程的化疗，术后继续化疗3～5次，生存率高达67%[6-7]。目前大多数化疗方案都以甲氨蝶呤(MTX)、顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)以及异环磷酰胺(IFO)为基本药物。通常采用静脉给药方式，但文献[5]报道，术前肿瘤滋养动脉内给药，可使原发灶获得比静脉高1.5～4倍的药物浓度，增强化疗效果。常用化疗药物组合为：ADM、HDMTX、BCD、ADM、HDMTX、DDP、ADR/CDP MTX、ADM、HDMTX、IFO/DDP等。我国目前推荐使用的化疗方案有两种，一是以ADM(45 mg/m2)、DDP (100～120 mg/m2)、MTX(8～12 g/m2)为主的方案化疗，术前11周，术后15周。另一个是以MTX(8～12 g/m2)、DDP(120 mg/m2)、ADM(60 mg/m2)为主的方案化疗，对于肿瘤坏死率小于90%的患者加用IPO(15 g/m2)并增加MTX的用量(15 g/m2)[8]。由于单纯一种药物化疗常产生耐药，因此联合化疗能获得相加或协同作用，不增加细胞毒性，克服耐药性的产生。

2 手术治疗

2.1 截肢术以往是骨肉瘤治疗的重要手段，它包括高位截肢和关节离断术，它适合于Ⅱb期和不伴有肺外转移的Ⅲa期患者[9]，现在适用于手术后复发以及对化疗不敏感的患者。

2.2 保肢术随着新辅助化疗的有效开展，骨肉瘤临床上研究取得新进展，以及骨肿瘤患者对生活水平的高要求，外科保肢手术在骨肉瘤的治疗中占主导地位。目前瘤段切除与肢体骨骼软组织重建的保肢手术取代了传统的截肢术[9-10]。保肢手术方法分为三个主要阶段，第一是肿瘤的切除；第二是骨骼重建阶段；第三是软组织的重建阶段。有报道西方国家约80%的肢体骨肉瘤患者接受保肢手术。保肢治疗的适应证选择很重要，只有选择好适应证才能取得良好效果。目前比较公认的适应证为[11]：①肿瘤恶性程度按Enneking分级为ⅡA期术后疗效最好，对化疗反应好的ⅡB期患者，保肢手术治疗效果也不错；②MRI检查肿瘤范围较局限，未侵犯重要血管、神经，无粘连，估计肿瘤能完全切除；③肿瘤具有侵袭性，严重破坏到关节面且关节面缺损塌陷的良性骨肿瘤；④骨骼已发育成熟的16岁以上患者，肿瘤切除术后肢体长度稳定；⑤保肢手术后功能估计要比假肢好，保肢手术后的局部复发率低。禁忌证：①主要血管、神经被肿瘤侵犯，粘连严重，肿瘤无法切除或大部分不能切除。②肿瘤侵犯较广，皮肤受累，或反复手术放疗致局部大量疤痕形成及感染者导致局软组织条件不好的患者。③软组织受累较重，瘤细胞播散广泛的病理性骨折患者。骨肉瘤保肢重建术主要有关节融合术、人工关节假体置换术、同种异体骨及关节移植术、异体骨和人工假体复合移植术、带血管自体骨移植术、旋转成形术和瘤段骨灭活再植术等。其中人工关节假体置换术是目前骨肿瘤切除后骨缺损重建的首要选择方法[12]。1940年，Austin Moore和Harold Bohlman开始应用钴铬合金股骨近端假体为患者治疗，20世纪70年代，国内部分医院开始使用这一技术[13]。20世纪80年代，定制假体技术得到发展，同时20世纪80年代末，组配式置换系统(MRS)诞生，它设计理念包括骨水泥柄，不同直径的假体柄设计，假体表面微孔处理，膝关节采用旋转铰链式，拥有组配附件，假体柄上具有有利于肌腱附丽及软组织附着的金属环结构，同时拥有完善的假体植入器械。随后又出现了针对青少年的可延长假体，2002年非神入式可延长假体系统得到临床应用[12-13]。冰冻大段同种异体骨是骨肿瘤保肢手术的有效重建方法[14]。它有以下优点：(1)冰冻大段同种异体骨可选择移植骨的大小和外形轮廓可与宿主骨相匹配；(2)带有关节软骨的同种异体半关节可与宿主关节进行重建；(3)冰冻大段同种异体骨有供肌腱、韧带、关节囊等重建的附丽点，关节重建后功能达到更佳；(4)同时与自体骨移植相比，无供区手术并发症；(5)通过宿主骨组织的长入和爬行替代，最终可部分转变为“自体”骨组织；(6)即使因骨折、感染等原因造成保肢失败，还可通过假体再次重建治疗提供机会。但是它也有很多缺陷：术后优良率低；术后出现感染、骨折、骨不愈合等并发症高；部分患者出现病毒传播的危险；移植骨与宿主骨找不到大小相等的匹配；同种异体骨的休整、内固定方式以及肌腱和韧带的重建等手术复杂、技术难度大、手术时间长[14]。因此，肿瘤切除后采用人工假体技术重建仍然是骨肿瘤外科医生的重要选择。

3 免疫治疗

骨肉瘤免疫治疗包括特异性免疫、非特异性免疫、过继免疫等。目前后者的研究成为热点。过继免疫在体外实验研究中效果显著，是骨肉瘤保肢治疗的又一种新的辅助治疗方法，有待临床试验进一步验证[15]。机体T细胞识别肿瘤本身表达的肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原同时把它杀伤，部分肿瘤细胞凭借复杂的逃逸机制逃避了宿主对它的免疫监视和杀伤作用，所以免疫治疗只是一种新的辅助治疗方法。肿瘤的免疫治疗主要包括两方面：增强免疫系统对肿瘤的免疫识别能力和增强机体免疫系统机能[16-17]。

4 放射治疗

骨肉瘤一般对放疗不敏感，这几年来随着新放疗方法及放疗技术取得长足进步，部分骨肉瘤患者由于肿瘤与血管、神经粘连，不能完全切除，术后3～5 d可采用组织间近距离放疗杀死残留的肿瘤细胞，术后随访观察也取得了不错的疗效[18-19]。对于有肺部转移的患者也有报道采用大剂量MTX和放射进行治疗，使用照射剂量15 GY可使病灶消除[20]。对于肿瘤晚期不能手术或不愿手术的患者，放疗可作为姑息治疗手段，使患者达到止痛、缩小肿瘤、延长生存期、提高晚年生活质量的效果。

5 基因治疗

基因治疗是指将正常和野生型的基因插入靶细胞的染色质基因组中，以替代致病或变异基因，从而恢复细胞正常表达的一种治疗方法[21]。基因治疗主要包括靶细胞的选择、将目的基因导入靶细胞的基因转移方法、目的基因的正常表达、目的基因的选择和应用四个方面。骨肉瘤的基因治疗主要有自杀基因治疗、抑癌基因治疗、肿瘤血管基因治疗、免疫相关基因治疗、联合基因治疗以及反义基因治疗等[21]。目前尚处于研究阶段，张胜行等[22]报道动物方面研究取得较好结果，但在临床上尚未能达到预期的结果[22]。

6 分子靶向治疗

分子靶向治疗主要有两方面：一方面，分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过联合手术、放疗、化疗等传统治疗措施，提高患者5年总体生存率；另一方面，分子靶向药物通过延缓肿瘤进展，在提高生活质量的同时延长姑息性治疗患者的生存期[22]。骨与软组织肉瘤在分子靶向细胞方面对GIST类型研究进展显著，其余类型的肉瘤对分子靶向治疗的疗效不佳，多数学者认为与药物针对的靶点特异性不强、功能不够关键有关。目前，在骨肉瘤方面，肿瘤专家学者对肿瘤干细胞的研究据报道仍处在早期阶段，研究热点主要集中在肿瘤干细胞的分离和鉴定，而靶向治疗方面的研究国内外相关报道极少[22-23]。

7 中医中药

骨肿瘤是本虚标实的一种病症，证情复杂多变，能利用中药复方成分多样性的特点，可以多靶点、多层次作用于骨肉瘤细胞，阻抑骨肉瘤增殖和转移。同时通过中医辨证施治，配合疗效敏感的西医化疗，能减少化疗药物产生的毒副作用，且能提高机体免疫力，因此，中医中药在骨肉瘤的治疗有不可替代的作用[24]。王晋等[25]报道通过对32种中草药进行筛选发现蟾酥、牛胆粉等对骨肉瘤细胞株U2-OS的增殖有抑制作用。黄金昶[26]用自制骨瘤消胶囊加中药汤剂治疗骨肉瘤患者22例，疗效满意。中医中药治疗骨肉瘤主要包括单味中药和方剂。常用方剂为四君子汤、十全大补汤、六味地黄汤[27]。术前使用中药调理，可以改善患者一般情况，增强患者体质，提高免疫力，有利于手术进行。同时术后中药治疗可促进患者恢复，达到早期康复。

目前，在骨肉瘤的综合治疗中外科保肢手术治疗仍然是首选方案，新辅助化疗可以说是为手术保驾护航，肿瘤细胞对化疗的敏感度直接关系到患者的生存率，因此，良好的术前化疗是前提。术前化疗—手术—术后化疗的模式已被国内外专家学者广泛接受，它使骨肉瘤患者的生存率有明显提高。同时，随着化疗新药的开发、放射治疗的不断改进及生物免疫、基因、分子靶向治疗等迅猛发展，将为骨肉瘤的治疗提供良好的研究前景。

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