刘小成，余 丹，李 翔，邓嘉伦

(华烁科技股份有限公司，湖北 武汉 430074)

格列齐特(化合物Ⅰ)，英文名：Gliclazide,分子式：C15H21N3O3S，化学名1-[六氢环戊(c)吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲[1]。

格列齐特属第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，而且可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生。格列齐特由法国SERVEIR公司开发，于1972年在法国上市，在国内外已广泛用于临床，成为

目前治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物之一，也是我国一线口服降糖药[2]。

格列齐特的合成已有不少的文献报道[3-10]，是以环戊烷邻二甲酸酐为原料，氨化得环戊烷邻二甲酰亚胺，经LiAlH4、KBH4/ZnCl2或铂黑催化还原得氮杂双环，再经亚硝化、锌粉还原得N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合得到格列齐特，合成路线见图1。

图1 文献报道的格列齐特的合成路线

目前该工艺是国内外原料药及其中间体生产厂家所采用的路线。该路线存在以下缺陷：原料环戊烷邻二甲酸酐市场上不容易得到，多为定制生产；在环戊烷邻二甲酰亚胺还原的过程中，需要大量使用昂贵的还原剂如LiAlH4、KBH4/ZnCl2，反应条件苛刻，后处理过程形成大量锌泥，造成环境治理成本很高；亚硝化步骤中产生了致癌的N-亚硝基化合物。因此，寻找一条成本低、安全环保并适合于工业化生产的工艺来合成格列齐特具有重要的现实意义。

2008年，浙江大学发表专利[6]，提出以环戊烷邻二甲酸酐为原料，于溶剂中与水合肼进行回流反应得N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺，再经KBH4/AlCl3还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐。该方法在成本和环保方面有很大的优势。作者研究发现，KBH4/AlCl3还原反应剧烈，极易过度还原，导致N-N键大量断裂，反复实验后，确定了一条成本较低、安全环保、适合于工业化生产格列齐特的合成路线，见图2。

图2改进的格列齐特的合成路线

Fig.2TheimprovedsyntheticrouteofGliclazide

1 实验

1.1 试剂与仪器

1,2-环戊烷二甲酰亚胺(纯度98%)，华烁科技股份有限公司；对甲苯磺酰脲(纯度98%),衢州明锋化工有限公司。其它试剂均为国产市售分析纯。

XT-4型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；核磁共振仪；质谱仪；Agilent 6890 Plus型高效液相色谱仪；岛津GC-2010型气相色谱仪；KF-1型卡尔费休水分测定仪，南京科环分析仪器有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺(Ⅱ)的合成

氮气保护下，在装有机械搅拌、冷凝管的2 000 mL四口烧瓶中加入1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺140 g(1.0 mol，1.0 eq.)、甲醇1 000 mL，搅拌，升温至回流，通过恒压滴液漏斗2 h内缓慢加入80%水合肼68.7 g(1.1 mol N2H2，1.0 eq.)，滴加完毕，继续回流2 h。取样检测，1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺含量(GC)低于0.5%视为反应结束。反应液在旋转蒸发仪上减压回收甲醇600 mL后，冷却至0 ℃，析出大量片状无色透明晶体，过滤，产物在真空干燥箱中于50 ℃以下烘干，得白色晶体约120 g，熔点112～115 ℃。

重复上述实验，得到3批过滤母液合并约1 100 mL，继续减压回收甲醇和除去部分水合肼后得到化合物约300 g，加入甲醇400 mL重结晶，过滤，烘干，得白色晶体95 g，熔点113～115 ℃。

将所得白色晶体合并，折算每批次投料平均得化合物Ⅱ139 g，收率90%，纯度98.5%(GC)，水分含量<0.2%，熔点112～115 ℃。

1.2.2N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷(Ⅲ)的合成

氮气保护下，在装有机械搅拌、冷凝管的1 000 mL四口烧瓶中加入四氢呋喃500 mL和硼氢化钾34.8 g(0.64 mol,2.0 eq.)，室温下缓慢分批加入氯化锌48.3 g(0.35 mol,1.1 eq.)，保持温度在20～30 ℃，1 h内分批加入酰肼50 g(0.32 mol,1.0 eq.)，加料完毕于室温反应3 h。取样检测(样品用液碱淬灭，取上层四氢呋喃相做GC分析)，目标产物含量>95%、残余原料含量<1%视为反应结束。将反应液降温，缓慢加入到液碱中，搅拌，分层，分出上层有机相；下层水相用甲苯萃取(300 mL×2)；合并有机相，减压脱去四氢呋喃和部分甲苯，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液直接用于下一步反应。

1.2.3N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐(Ⅳ)的合成

氮气保护下，将上步得到的滤液冷却至10 ℃，搅拌下缓慢通入干燥的氯化氢气体，逐渐析出大量白色固体，当溶液pH值为1时停止通氯化氢气体，继续搅拌2 h。将反应液过滤，得到的固体于80 ℃在带有碱液吸收和冷肼的真空干燥箱里干燥16 h，得到白色固体50 g。用甲苯-异丙醇(3∶1,体积比)重结晶，得到白色晶体即化合物Ⅳ46.3 g,收率87.6%，纯度98.6%(GC)，含量99.2%(高氯酸滴定法)，熔点164～167 ℃。

1.2.4 格列齐特(Ⅰ)的合成

在装有机械搅拌、冷凝管的500 mL三口烧瓶中加入化合物Ⅳ16.3 g(0.1 mol,1.0 eq.)、对甲苯磺酰脲23.5 g(0.11 mol,1.1 eq.)、30 mL DMF和100 mL甲苯，氮气保护下加热回流3 h。反应结束后，减压脱去溶剂甲苯，冷却后加入100 mL水，析出大量晶体，过滤，用少量水洗涤，再用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得白色晶体即化合物Ⅰ26.3 g，收率81.4%，总收率57.7%，纯度98.0%(HPLC)，熔点178～181 ℃(文献[3]值为180～182 ℃)，质量符合中国药典[11]要求。

2 结果与讨论

2.1 格列齐特的表征

格列齐特，1HNMR(300 MHz,CDCl3)，δ：1.35(s，1H)，1.45(s，2H)，1.56(s，2H)，1.90(s，1H)，1.97(s，1H)，2.42(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(s，1H)，3.28(s，1H)，6.17(d，1H)，7.30(d，2H)，7.94(d，2H)，8.80(d，1H);MS(CI,Ammonia)：324([M+H]+)。

2.2 讨论

(1)N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐(Ⅳ)是制备格列齐特的关键中间体。本研究参考刘妍等[6]专利方法，但采用市场上容易获得的1,2-环戊烷二甲酰亚胺为原料合成N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷，且产物收率和纯度更高。

(2)研究表明，原料水分含量对还原收率有很大影响，因此，限制中间体N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺(Ⅱ)的水分含量低于0.5%很重要，当水分低于0.2%时产物收率很稳定。实验中还发现，N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺(Ⅱ)在KBH4/ZnCl2/THF体系中很容易还原，较环戊烷邻二甲酰亚胺的还原条件温和得多，因此路易斯酸和还原剂的用量均相对较少。

(3)按照文献合成N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺(Ⅱ)时后处理采用减压蒸干溶剂和水合肼，在工业上存在很大的安全隐患。本研究将产物后处理工艺和重结晶纯化工艺合并，避免了这种隐患。

3 结论

以1,2-环戊烷二甲酰亚胺为原料，先与80%水合肼反应生成N-氨基-1，2-环戊烷邻二甲酰亚胺，再经KBH4/ZnCl2在温和条件下还原、成盐得N-氨基-3-氮杂双环[3,3,0]辛烷盐酸盐，最后与对甲苯磺酰脲缩合，经4步反应合成了格列齐特，总收率57.7%，产品质量符合中国药典要求。

[1] ARAYNE M S,SULTANA N,ZAMAN M K,et al.Synthesis and characterization of gliclazide complexes of magnesium,calcium,chromium,manganese,iron,nickel,copper,zinc and cadmium salts[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,2005,18(4):35-40.

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[5] KASAMATSU H，IWASAKI Y.Manufacture ofN-(4-methylbenzenesulfonyl)-N′-[3-azabicyclo(3,3,0)oct-3-yl]urea or its salts:JP,06041073[P].1994-02-15.

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[11] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：809.